Caracterización de los cambios en el inmunofenotipo asociados a la aparición del deterioro cognitivo leve en pacientes con enfermedad de hígado graso no alcohólico

Introducción El hígado, vital y vulnerable, enfrenta múltiples enfermedades con diversas etiologías, y constituyen alrededor de la cuarta a quinta causa de muertes mundial, principalmente infecciones virales (hepatitis B y C), cirrosis (alcoholismo, hepatitis), hígado graso (alcohólico o no), cáncer y las enfermedades autoinmunes. La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, Non-alcoholic fatty liver disease, por sus siglas en inglés) se caracteriza por la acumulación de grasa en el hígado sin consumo significativo de alcohol. Puede variar desde hígado graso simple (NAFL, Non-alcoholic fatty liver, por sus siglas en inglés) hasta inflamación (NASH, Non-alcoholic steatohepatitis) y fibrosis, que puede llevar a cirrosis y cáncer hepático. Identificar riesgos temprano es crucial para prevenir complicaciones graves. NAFLD se ha convertido en una de las enfermedades hepáticas crónica más común [1]. La prevalencia mundial de la NAFLD es de alrededor del 25% [2]. El diagnóstico de la NAFLD implica identificar la acumulación de grasa en el hígado y evaluar el riesgo de progresión. Los niveles de transaminasas hepáticas, la ecografía y la elastografía transitoria son herramientas no invasivas útiles, pero la biopsia hepática sigue siendo la más precisa para diagnosticar la inflamación y la fibrosis en etapas avanzadas [3]. La NAFLD se asocia con el deterioro cognitivo leve (DCL), posiblemente independiente del síndrome metabólico, el cual a su vez ha sido vinculado con la disfunción cognitiva. Aunque se han realizado diferentes estudios, la metodología para detectar el DCL en pacientes con NAFLD aún no está claramente definida [4-9]. La inflamación desempeña un papel fundamental en la NAFLD y puede afectar negativamente al cerebro [10-12]. Estudios indican que, a mayor gravedad de la enfermedad hepática, mayor es el riesgo de deterioro cognitivo. La hiperamonemia, junto con la inflamación, contribuye al deterioro cognitivo en pacientes con NAFLD [13]. La microbiota intestinal desequilibrada también podría desempeñar un papel en el deterioro cognitivo [14-15]. Las comorbilidades metabólicas, como la diabetes y la obesidad, también aumentan el riesgo de deterioro cognitivo en pacientes con NAFLD [16-19]. Además, la NAFLD se ha asociado con una reducción en el volumen cerebral [20]. Se plantean hipótesis sobre el desarrollo de deterioro cognitivo leve en pacientes con NAFLD y su relación con cambios en la inflamación periférica y el sistema inmunitario. Los principales objetivos de esta tesis fueron evaluar las alteraciones neurológicas en pacientes con NAFLD, desarrollar una puntuación para clasificar a estos pacientes según la presencia de DCL y caracterizar los cambios en el sistema inmunológico e inflamación periférica relacionados con la aparición de DCL en pacientes con NAFLD. Desarrollo teórico En este estudio, se evaluaron a 73 pacientes con NAFLD y 64 controles mediante pruebas psicométricas que evaluaron diversas funciones neurológicas, incluyendo la batería PHES (Puntuación Psicométrica de Encefalopatía Hepática), d2, Stroop, SDMT Oral (Prueba de Modalidades de Dígitos y Símbolos), Digit Span, prueba número-letra y pruebas de coordinación bimanual y visual-motora [21-27]. Los pacientes con NAFLD mostraron deterioro en la atención, concentración mental, velocidad psicomotora, flexibilidad cognitiva, control mental inhibitorio y memoria de trabajo. Desarrollamos una nueva puntuación rápida y sensible basada en los parámetros más afectados en los pacientes con NAFLD, revelando que el 30% (21 de 73) de los pacientes con NAFLD presentan DCL. Utilizando la nueva puntuación desarrollada, 30% de los pacientes con NAFLD presentan deterioro cognitivo leve, con alteraciones en la atención, concentración, memoria de trabajo y coordinación motora. La inflamación desempeña un papel crucial en la aparición y progresión del deterioro cognitivo leve en NAFLD y sus alteraciones neurológicas asociadas. Se analizó la caracterización y activación de poblaciones de leucocitos y subpoblaciones de CD4+ mediante citometría de flujo. También se analizaron las citocinas liberadas de cultivos de células CD4+ y la expresión de ARN de factores de transcripción y receptores en células mononucleares de sangre periférica. Los pacientes con NAFLD presentan un aumento en el número de monocitos proinflamatorios en sangre y un ambiente proinflamatorio en plasma que condicionan la activación y el tipo de diferenciación de los linfocitos. El aumento de los niveles plasmáticos de CCL2 y de la expresión de su receptor CCR2 en los pacientes con DCL podrían promover la infiltración de monocitos en el SNC y desencadenar la neuroinflamación [28]. Además, los pacientes con DCL presentan un aumento en el estado de activación de varias subpoblaciones de linfocitos T, como indican el aumento del marcador CD69 y de citocinas proinflamatorias plasmáticas. La aparición de DCL en pacientes con NAFLD se asoció con un aumento en la activación de los subtipos linfocitos T CD4+, principalmente del subtipo Th17, niveles plasmáticos elevados de citocinas proinflamatorias y antiinflamatorias como IL-17A, IL-23, IL-21, IL-22, IL-6, INF-γ e IL-13. Se encontró una expresión constitutiva de IL-17 en cultivos de células CD4+ de pacientes con DCL, lo que refleja la activación de Th17. El aumento de los niveles plasmáticos de IL-17, podría causar la ruptura de la barrera hematoencefálica, favoreciendo la entrada en el SNC de las células inmunes periféricas, incluidas las células Th17, induciendo la neuroinflamación [29]. La mayor concentración de la citocina antinflamatoria IL-13 en pacientes con DCL son predictivos de DCL y podrían reflejar una respuesta reguladora y compensatoria para contrarrestar la inflamación y el daño neuronal asociados con el deterioro cognitivo en la NAFLD [30]. . Conclusiones Este estudio de tesis ha identificado algunas alteraciones específicas del sistema inmunológico e inflamación asociadas a la aparición de las alteraciones neurológicas en pacientes con DCL y NAFLD, lo que podría ser la base para mejorar y restaurar las funciones cognitivas y la calidad de vida en estos pacientes. Bibliografía 1. Serfaty, L., & Lemoine, M. (2008). Definition and natural history of metabolic steatosis: clinical aspects of NAFLD, NASH and cirrhosis. Diabetes & metabolism, 34(6 Pt 2), 634–637. https://doi.org/10.1016/S1262-3636(08)74597-X 2. Younossi, Z. M., Koenig, A. B., Abdelatif, D., Fazel, Y., Henry, L., & Wymer, M. (2016). 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