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- Viruela del mono o Mpox; descripción de una entidad emergente(2026) Grau Echevarría, Andrés; Hernández Bel, Pablo; Escola de DoctoratIntroducción MPOX, anteriormente conocida como viruela del mono, es una zoonosis causada por un virus ADN bicatenario del género Orthopoxvirus, relacionado con el virus de la viruela clásica. Existen dos grandes clados virales con distinta distribución geográfica y virulencia: el clado I, predominante en África Central y asociado a mayor gravedad, y el clado II, responsable del brote mundial iniciado en 2022. Desde su identificación en humanos en 1970 en la República Democrática del Congo, la enfermedad permaneció endémica en determinadas regiones africanas, con brotes esporádicos y transmisión predominantemente zoonótica. Sin embargo, el brote global de 2022 supuso un cambio epidemiológico relevante, caracterizado por una transmisión fundamentalmente de humano a humano, especialmente mediante contacto sexual entre hombres que tienen sexo con hombres. Esta situación motivó que la Organización Mundial de la Salud declarara la enfermedad como Emergencia de Salud Pública de Importancia Internacional. La transmisión del virus ocurre principalmente por contacto directo con lesiones cutáneas, fluidos corporales o fómites contaminados. Tras la infección, el virus presenta diseminación linfática y sistémica, afectando múltiples órganos y originando manifestaciones clínicas variables. El cuadro clásico incluye fiebre, adenopatías y lesiones cutáneas con evolución característica desde máculas hasta costras necróticas. No obstante, durante el brote reciente se han observado formas clínicas atípicas, con lesiones localizadas en áreas genitales, perianales y periorales, así como nuevas complicaciones y frecuentes coinfecciones con otras infecciones de transmisión sexual. El diagnóstico se basa fundamentalmente en la sospecha clínica y en la confirmación microbiológica mediante PCR de muestras cutáneas. El tratamiento es principalmente sintomático, aunque en casos graves se han utilizado antivirales como tecovirimat y otros tratamientos específicos. A pesar del aumento del conocimiento generado tras el brote mundial, persisten importantes limitaciones en relación con las manifestaciones clínicas atípicas, las secuelas a medio y largo plazo y el impacto estético y funcional de las cicatrices cutáneas. En este contexto, el presente estudio pretende ampliar la evidencia disponible mediante el análisis detallado y el seguimiento longitudinal de una cohorte bien caracterizada de pacientes con MPOX. Hipótesis y objetivos La presente tesis parte de la hipótesis de que la presentación clínica de MPOX durante el brote mundial desarrollado entre 2022 y 2024 difiere significativamente de las descripciones clásicas previas de la enfermedad. Estas diferencias incluyen cambios en las manifestaciones clínicas durante la fase aguda, la aparición de formas atípicas y el desarrollo de secuelas cicatriciales posteriores. El objetivo principal del estudio fue describir las características epidemiológicas, clínicas, microbiológicas y las secuelas asociadas a MPOX en pacientes diagnosticados en el Hospital General Universitario de Valencia durante las Emergencias de Salud Pública de Importancia Internacional declaradas por la OMS entre 2022 y 2024. Como objetivos secundarios, se planteó caracterizar detalladamente la epidemiología y la clínica de los pacientes afectados, incluyendo las manifestaciones cutáneas y mucosas y la evolución de la enfermedad; analizar los hallazgos microbiológicos obtenidos mediante pruebas diagnósticas en distintas localizaciones anatómicas; estudiar las secuelas y su impacto en la calidad de vida, especialmente las cicatrices cutáneas; describir las manifestaciones clínicas atípicas observadas tanto en la cohorte estudiada como en la literatura científica; y elaborar una documentación iconográfica amplia de las distintas fases y complicaciones de la enfermedad. En conjunto, el trabajo pretende ofrecer una visión integral de la MPOX en un contexto no endémico, contribuyendo al mejor conocimiento clínico y diagnóstico de esta infección emergente. Material y métodos La presente tesis se desarrolló mediante un estudio observacional que integra siete trabajos científicos publicados en revistas internacionales de alto impacto en dermatología y enfermedades infecciosas. Entre ellos se incluyen dos estudios originales, una revisión sistemática, varias series de casos y casos clínicos centrados en manifestaciones atípicas, complicaciones y documentación iconográfica de MPOX. La población de estudio estuvo constituida por pacientes diagnosticados de MPOX en el Hospital General Universitario de Valencia entre mayo de 2022 y diciembre de 2024. El diagnóstico se confirmó mediante PCR en muestras cutáneas y/o mucosas. Se incluyeron pacientes con confirmación microbiológica y seguimiento clínico suficiente, alcanzándose una muestra final de 72 pacientes, de los cuales 40 completaron un seguimiento a medio plazo para el estudio de secuelas cicatriciales. La recogida de datos se realizó mediante revisión de historias clínicas electrónicas, anamnesis y exploración física en consultas iniciales y de seguimiento. Se recopilaron variables demográficas, antecedentes médicos y sexuales, características clínicas, hallazgos microbiológicos, coinfecciones de transmisión sexual, complicaciones agudas y secuelas posteriores. Asimismo, se obtuvo un amplio registro fotográfico de las diferentes manifestaciones clínicas y de la evolución de las lesiones cutáneas. El estudio incluyó además un seguimiento específico entre 12 y 15 meses tras el diagnóstico para evaluar la presencia de cicatrices, sus características clínicas y el impacto en la calidad de vida mediante escalas visuales numéricas. La anonimización y almacenamiento de los datos se realizaron conforme a la normativa vigente de protección de datos, garantizando la confidencialidad y el acceso restringido exclusivamente al equipo investigador. En cuanto al diseño específico de los trabajos incluidos, se desarrollaron estudios retrospectivos y prospectivos, una revisión sistemática siguiendo las directrices PRISMA y diversos estudios descriptivos de casos clínicos y series iconográficas. El análisis estadístico se basó fundamentalmente en estadística descriptiva, complementada con análisis bivariados en el estudio de secuelas cicatriciales mediante pruebas paramétricas y no paramétricas, considerando significativos valores de p inferiores a 0,05. Todos los estudios fueron realizados conforme a los principios éticos de la Declaración de Helsinki y contaron con la aprobación del Comité de Ética de Investigación del Hospital General Universitario de Valencia. Además, se obtuvo consentimiento informado para la participación en los estudios prospectivos y para la publicación de imágenes clínicas. Resultados La presente tesis integra siete trabajos científicos centrados en diferentes aspectos clínicos, epidemiológicos, microbiológicos y evolutivos de la infección por MPOX durante el brote global de 2022-2024. En conjunto, los estudios permitieron caracterizar una cohorte de pacientes atendidos en el Hospital General Universitario de Valencia, así como describir manifestaciones clínicas atípicas, complicaciones poco frecuentes y secuelas cutáneas de la enfermedad. El estudio descriptivo inicial incluyó 49 pacientes con infección confirmada por PCR, observándose un claro predominio de hombres que tienen sexo con hombres, con elevada frecuencia de conductas sexuales de riesgo y coinfecciones de transmisión sexual. Las localizaciones más frecuentes de las lesiones fueron las áreas genital, perianal y perioral, confirmando el cambio epidemiológico y clínico del brote reciente respecto a las descripciones clásicas. Además de las lesiones cutáneas típicas, se identificaron manifestaciones sistémicas frecuentes, adenopatías y complicaciones inflamatorias locales. Los hallazgos microbiológicos demostraron una elevada positividad de la PCR en muestras cutáneas, anales, faríngeas y uretrales. El estudio prospectivo sobre secuelas cicatriciales mostró que una proporción relevante de pacientes desarrolló cicatrices persistentes tras la resolución de las lesiones activas. Estas secuelas incluyeron principalmente cicatrices atróficas varioliformes, alteraciones pigmentarias y, en algunos casos, alopecia cicatricial. Las lesiones localizadas en áreas visibles, especialmente faciales y genitales, tuvieron un impacto significativo en la calidad de vida de los pacientes durante el seguimiento a 12-15 meses. Asimismo, se identificaron factores asociados a mayor riesgo de cicatrización, como la intensidad inflamatoria local, la sobreinfección bacteriana y el mayor número de lesiones. La revisión sistemática permitió recopilar y clasificar las principales manifestaciones mucocutáneas atípicas descritas en la literatura internacional. Entre ellas destacaron las formas hemorrágicas, purpúricas, pustulosas extensas, lesiones únicas simulando otras infecciones de transmisión sexual, manifestaciones periungueales, lesiones palmoplantares y complicaciones inflamatorias severas. El análisis confirmó la elevada heterogeneidad clínica de la enfermedad durante el brote reciente y la dificultad diagnóstica en determinados contextos clínicos. Dentro de las complicaciones menos frecuentes, se describió una nueva presentación clínica denominada MPOX whitlow o panadizo por MPOX, caracterizada por lesiones periungueales inflamatorias localizadas predominantemente en el tercer dedo de la mano dominante. Los pacientes presentaron intenso edema, dolor, linfangitis proximal y posterior onicodistrofia residual. La PCR para MPOX fue positiva en las lesiones digitales y los cultivos bacterianos negativos, apoyando el origen viral directo de estas lesiones y su posible relación con transmisión mediante contacto digital-anal. Asimismo, se documentó un caso excepcional de anetodermia secundaria a MPOX diseminada en un paciente con infección por VIH. Tras la resolución de más de 400 lesiones cutáneas activas, el paciente desarrolló múltiples lesiones atróficas hiperpigmentadas en las mismas localizaciones previamente afectadas. El estudio histopatológico confirmó pérdida de fibras elásticas dérmicas, sugiriendo un nuevo mecanismo de secuela cutánea postinflamatoria asociada a MPOX. Otro de los trabajos puso de manifiesto la complejidad diagnóstica diferencial de MPOX mediante la descripción de un caso de herpes zóster diseminado con lesiones necróticas genitales y cutáneas ampliamente distribuidas, inicialmente sugestivas de MPOX. La correlación clínica, histopatológica y microbiológica permitió finalmente establecer el diagnóstico correcto de infección por virus varicela-zóster, resaltando la importancia de integrar los hallazgos clínicos y anatomopatológicos en pacientes con presentaciones atípicas. Finalmente, la serie iconográfica recopiló de forma sistemática imágenes representativas de las diferentes fases evolutivas de la enfermedad, incluyendo pseudopústulas iniciales, lesiones umbilicadas, ulceraciones necróticas, formas mucosas, afectación genital y perianal, lesiones palmoplantares, complicaciones inflamatorias severas y secuelas cicatriciales. Esta documentación visual permitió ilustrar la gran variabilidad morfológica de la infección y facilitar su reconocimiento clínico en diferentes escenarios asistenciales. Discusión Los hallazgos de esta tesis confirman el profundo cambio epidemiológico experimentado por la MPOX durante el brote global iniciado en 2022. La infección afectó de manera predominante a hombres que tienen sexo con hombres, con una elevada frecuencia de conductas sexuales de riesgo y coinfecciones de transmisión sexual, lo que apoya el papel central de la transmisión sexual en esta epidemia. La afectación de mujeres, niños y embarazadas fue excepcional, tanto en nuestra cohorte como en la literatura internacional. Asimismo, se observó una elevada prevalencia de infección por VIH y uso de profilaxis preexposición frente al VIH (PrEP), identificando a estos grupos como poblaciones especialmente vulnerables en las que deben reforzarse las estrategias preventivas. Las manifestaciones cutáneas fueron prácticamente universales y mostraron un claro predominio en áreas genitales, perianales y periorales, reflejando nuevamente el cambio en la vía de transmisión respecto a las formas clásicas africanas. Aunque la evolución morfológica de las lesiones se mantuvo relativamente constante, el brote reciente permitió caracterizar mejor las pseudopústulas y reconocer una elevada variabilidad clínica, incluyendo lesiones únicas, formas hemorrágicas, exantemas morbiliformes y manifestaciones acrales o periungueales. Este amplio espectro clínico dificulta el diagnóstico y obliga a mantener un elevado índice de sospecha. Las manifestaciones sistémicas fueron frecuentes, especialmente fiebre, mal estado general, artralgias y adenopatías. Sin embargo, respecto a las formas endémicas clásicas, destacaron síntomas como faringitis, proctitis y uretritis, íntimamente relacionados con la transmisión mucocutánea local. También se describieron complicaciones otorrinolaringológicas, oculares y sistémicas potencialmente graves, aunque en nuestra cohorte el pronóstico general fue favorable y no se registraron fallecimientos. Uno de los aspectos más relevantes fue la modificación en la cronología de los síntomas. A diferencia de las formas clásicas, donde la clínica sistémica precedía a las lesiones cutáneas, muchos pacientes desarrollaron inicialmente lesiones mucocutáneas o presentaron ambas manifestaciones de forma simultánea. Este fenómeno podría estar relacionado con una transmisión predominantemente cutánea y sexual, favoreciendo una replicación viral inicial localizada. El diagnóstico diferencial de MPOX resultó especialmente complejo debido a la similitud clínica con otras infecciones de transmisión sexual y enfermedades vesiculosas. Herpes simple, sífilis primaria, varicela y herpes zóster diseminado representaron los principales diagnósticos alternativos. En este contexto, la PCR sobre muestras cutáneas continuó siendo la herramienta diagnóstica de mayor utilidad, mientras que las muestras faríngeas, uretrales y anales demostraron valor complementario, especialmente en pacientes con escasas lesiones cutáneas. Las complicaciones agudas más relevantes fueron el edema inflamatorio localizado y la sobreinfección bacteriana. El edema genital constituyó una manifestación característica y potencialmente grave, capaz de producir intenso dolor y alteraciones funcionales. La sobreinfección bacteriana, aunque poco frecuente en pacientes ambulatorios, se relacionó estrechamente con cuadros más inflamatorios y con un mayor riesgo de secuelas posteriores. Asimismo, se describió el panadizo por MPOX como una nueva forma clínica probablemente asociada a transmisión digital-anal, caracterizada por lesiones periungueales inflamatorias, linfangitis y onicodistrofia residual. En relación con los pacientes inmunodeprimidos, los resultados mostraron que las personas con VIH bien controlado inmunológicamente no presentaron diferencias significativas respecto a pacientes VIH negativos. Sin embargo, la literatura demuestra que la inmunosupresión avanzada, especialmente en pacientes con SIDA, puede asociarse a formas graves, diseminadas, necróticas y potencialmente mortales. Del mismo modo, otras causas de inmunodepresión, como tratamientos inmunosupresores, también podrían favorecer formas más agresivas de la enfermedad. Las secuelas cicatriciales constituyeron uno de los hallazgos más importantes de esta tesis. Cerca de la mitad de los pacientes seguidos a medio plazo desarrollaron cicatrices persistentes, principalmente atróficas e hipopigmentadas. Las localizaciones genital, nasal y perioral se identificaron como áreas de especial riesgo. Además, la presencia de edema intenso, dolor, sobreinfección bacteriana y lesiones inflamatorias durante la fase aguda se asoció significativamente con el desarrollo posterior de cicatrices. Estas secuelas tuvieron un impacto relevante en la calidad de vida, especialmente cuando afectaban áreas visibles o genitales. Finalmente, la descripción de un caso de anetodermia secundaria a MPOX amplía el espectro de complicaciones cutáneas crónicas de la enfermedad y plantea nuevas hipótesis fisiopatológicas relacionadas con el daño inflamatorio dérmico y la destrucción de fibras elásticas tras la infección. En conjunto, esta tesis demuestra que la MPOX durante el brote global de 2022- 2024 fue una enfermedad dermatológica compleja y heterogénea, con importantes diferencias epidemiológicas y clínicas respecto a las formas clásicas descritas previamente. Además de ampliar el conocimiento sobre sus manifestaciones y complicaciones, los resultados obtenidos resaltan la necesidad de un diagnóstico precoz, un seguimiento estrecho de los pacientes con formas inflamatorias y una adecuada prevención y manejo de las secuelas cutáneas a medio y largo plazo. Conclusiones La MPOX durante el brote global de 2022-2024 ha demostrado ser una enfermedad con una gran heterogeneidad clínica y epidemiológica, afectando predominantemente a hombres jóvenes que tienen sexo con hombres y presentando múltiples manifestaciones mucocutáneas tanto típicas como atípicas. La PCR en muestras cutáneas continúa siendo la herramienta diagnóstica de referencia, mientras que las muestras obtenidas en otras localizaciones anatómicas constituyen un complemento útil en determinados contextos clínicos. Asimismo, la elevada frecuencia de coinfecciones hace imprescindible el despistaje sistemático de otras infecciones de transmisión sexual en estos pacientes. Las secuelas cicatriciales constituyen una complicación frecuente y clínicamente relevante, con un impacto significativo sobre la calidad de vida, especialmente cuando afectan áreas visibles o genitales. Estos hallazgos justifican la necesidad de un seguimiento dermatológico estrecho y de estrategias terapéuticas precoces dirigidas a minimizar el daño cutáneo residual. La gran variabilidad clínica observada, junto con la capacidad de MPOX para simular otras enfermedades infecciosas y dermatológicas, sitúa a esta entidad como una nueva “gran simuladora” dentro de la dermatología y las infecciones de transmisión sexual, suponiendo en muchos casos un importante reto diagnóstico. Finalmente, el reconocimiento visual de las distintas fases evolutivas, localizaciones anatómicas y complicaciones de la enfermedad resulta fundamental para mejorar el diagnóstico precoz, el manejo clínico y la identificación de secuelas a medio y largo plazo.
- Low Back Pain as a Nursing Education Priority(2026) Sanchis-Gimeno, Juan A.; Valenzuela-Fuenzalida, Juan-José; Zuld, Andreea-Bianca; Orellana-Donoso, Mathias; Granite, GuinevereLow back pain (LBP) is the leading cause of years lived with disability globally and a major rehabilitation priority, yet nursing education often does not translate burden evidence into first-contact actions across care settings. This article aimed to develop a nursing education and practice framework that converts global LBP evidence into competencies for assessment, education, medication safety, referral, follow-up and occupational prevention. A focused, Global Burden of Disease-informed narrative re-view and practice-oriented educational synthesis was conducted. PubMed/MEDLINE, CINAHL, Scopus, Google Scholar and organisational sources were searched for burden estimates, clinical guidelines, pain education scholarship, nursing occupational-health evidence and nurse-led self-management literature. Sources were selected for rele-vance to nurse-deliverable actions and curriculum assessment; systematic-review methods, meta-analysis and formal risk-of-bias appraisal were not used. Evidence was mapped iteratively to six nursing practice domains: red-flag triage and escalation; functional, psychosocial and contextual assessment; brief therapeutic education; med-ication safety and low-value-care reduction; follow-up and referral; and occupational prevention. The revised framework adds an explicit evidence-to-competency map, im-plementation guidance and evaluation indicators for undergraduate education, post-graduate training, continuing professional development, clinical supervision and quality improvement. LBP should be taught as a nursing-sensitive disability and reha-bilitation priority, supporting nurses to screen for danger, validate pain, reduce threat, promote graded activity, monitor medicines, coordinate continuity and prevent occu-pational harm.
- Outcomes of surgical techniques for parastomal hernia repair: a bayesian network meta-analysis(2025) Martín Arévalo, José; López Callejón, Victoria Alejandra; Moro Valdezate, David; García Botello, Stephanie Anne; Pérez Santiago, Leticia; Millán, Mónica; López Mozos, Fernando; Lillo-Albert, Guillermo; Puente Montserrat, J.; Pla Martí, VicenteObjectives: To determine the relative efficacy and safety of surgical techniques for parastomal hernia (PH) repair using a Bayesian network meta-analysis (NMA), integrating direct and indirect evidence to generate probabilistic rankings and guide clinical decision-making. Methods: We conducted a systematic review and Bayesian NMA of 28 studies (1.983) patients) comparing seven PH repair techniques, following PRISMA-NMA guidelines. The primary outcome was parastomal hernia (PH) recurrence; the secondary outcome was cumulative postoperative complications. Random-effects models with a binomial likelihood and a logit link function were used. SUCRA probabilities ranked interventions; node-splitting assessed inconsistency; meta-regression evaluated covariates. Results: FunnelMesh achieved the highest SUCRA score for recurrence reduction (91.55%), significantly outperforming Keyhole (OR 0.06, 95% CrI: 0.01-0.35) and Repair (OR 0.11, 95% CrI: 0.02-0.55). Sandwich ranked second (80%). For complications, Modified Keyhole (KeyholeM) ranked safest (SUCRA = 91%), with a significantly lower complication risk than Sugarbaker (OR = 0.23; 95% CrI: 0.05-0.94) and Keyhole (OR = 0.22; 95% CrI: 0.04-0.92). Node-splitting revealed inconsistencies in the FunnelMesh comparisons, warranting cautious interpretation. Meta-regression confirmed robustness across stoma type, approach, and follow-up duration. Conclusions: FunnelMesh and Sandwich offered superior recurrence prevention; KeyholeM provides the optimal balance of low recurrence and minimal complications. The traditional Keyhole technique remained associated with high failure rates, reinforcing current guideline recommendations against its use. These findings provide an evidence-based framework to individualize PH repair strategies based on efficacy and safety trade-offs. Highlights: Bayesian network meta-analysis comparing all major techniques for parastomal hernia repair. FunnelMesh, Sandwich, and modified Keyhole achieve the best balance of efficacy and safety. Provides an evidence-based framework to guide surgical selection and patient counseling.
- Development of a Clinical Prediction Model for Anastomotic Leakage in Colorectal Surgery(2025) Ochs, Vincent; Taha-Mehlitz, Stephanie; Cattin, Philippe C.; Taha, Anas; 2015 ESCP Collaborating GroupImportance: Anastomotic leakage is a severe complication after colorectal surgery that can significantly affect clinical outcomes and patient prognosis. Although multiple risk factors for anastomotic leakage have been identified, predicting the incidence of anastomotic leakage remains difficult. Objective: To develop a machine learning predictive model that combines logits from different base models to predict the incidence of anastomotic leakage more accurately. Design, setting, and participants: This retrospective prognostic study was conducted across 13 centers in Europe and North America between January 1, 2012, and December 31, 2020, and with data from the European Society of Coloproctology (ESCP). The study population included patients 18 years or older who underwent colon resection with anastomosis and had a follow-up of at least 6 months. Patients with metastatic disease and insufficient follow-up were excluded. A total of 6079 patients from 13 centers across different countries were included in the analysis with an additional 3041 patients from the ESCP. Data analysis was conducted from October 2024 to January 2025. Exposure: Colon anastomosis for various reasons, including neoplasia, diverticulitis, ischemia, iatrogenic or traumatic perforation, or inflammatory bowel disease. Main outcomes and measures: The primary outcome of this study was to predict anastomotic leakage using a cross-attention-based meta-model, which integrated predictions from base models and patient-level clinical features. The F1 score was used to assess the prediction performance of the models. Results: A total of 9120 patients (mean [SD] age, 61.26 [15.71] years; 4636 [50.8%] male) from the 513 centers and the ESCP were included in the analysis. There was no difference in distribution between the 13 centers and the ESCP dataset. The model's predictive performance achieved overall F1 scores of 87% (95% CI, 78%-95%) and 70% across tests using a cross-validation process and external validation test set, respectively. The meta-model's performance was better than that of its component parts (eg, CatBoost: cross-validation F1 score, 87% [95% CI, 78%-95%]; external validation F1 score, 70%). Conclusions and relevance: In this prognostic study of patients who underwent colon resection with anastomosis, a meta-model was found to improve predictive accuracy. Additional prospective studies are needed to assess the clinical utility of the model in real-time settings and its integration into surgical workflows.
- Living with Arnold-Chiari malformation: A qualitative descriptive study of quality of life(2026) Martínez Sabater, Antonio; Esplugues Cebrián, Ana; García Carpintero-Blas, Eva; Tovar-Reinoso, Alberto; Ballestar-Tarín, María Luisa; Chover Sierra, Elena; Navas Echazarreta, Noelia; Martínez-Pascual, Raquel; Juárez Vela, Raul; Pozo Herce, Pablo delBackground. Arnold-Chiari malformation (ACM) is a rare congenital disorder affecting the cranio-cervical junction. It is characterized by symptoms related to the cerebellum, bulbar region, and medulla, often accompanied by hydrocephalus. These symptoms can profoundly affect the daily lives of individuals with ACM, significantly reducing their quality of life (QoL). Objectives. To explore the experiences of individuals with ACM across various aspects of daily life and their impact on perceived QoL. Materials and methods. A descriptive qualitative study was conducted in Spain using a convenience sampling approach. In 2025, data were collected through in-depth, semi-structured interviews with open-ended questions involving 14 participants (n = 14). Interviews were conducted either in person or online, audio-recorded with participants' consent, and transcribed verbatim. Data were analyzed using thematic analysis, following an inductive process of coding, categorization, and theme development to ensure methodological rigor and credibility. Results. Fourteen participants with type I ACM (79% women; mean age: 50.5 years) were interviewed. Most had undergone surgery, and half had lived with the diagnosis for more than 10 years. The mean self-reported QoL score was 6.71/10. Five main themes emerged: diagnostic journey, symptoms, impact on QoL, treatment experiences, and coping strategies/support networks. Conclusions. This study underscores the urgent need for more accessible, compassionate, and specialized healthcare for individuals with ACM. Key obstacles include delays in diagnosis, limited clinical knowledge, and insufficient follow-up care. Enhancing the training of healthcare professionals and implementing specific care protocols are essential. In addition, greater institutional support and recognition within public policy are crucial for improving the QoL of individuals living with this condition. Key words: quality of life, rare diseases, patient experience, Arnold-Chiari malformation, qualitative research
- Análisis de linfocitos T reguladores y su asociación con función retrasada del injerto en trasplante renal(2026) Sanchis, Irina; Sancho Calabuig, Mª Asunción; Pallardó Mateu, Luis Manuel; Escola de Doctorat1.1 Antecedentes El trasplante renal constituye el tratamiento de elección para la enfermedad renal crónica avanzada, al asociarse con una mejora significativa de la supervivencia y de la calidad de vida en comparación con la diálisis. En las últimas décadas, el número de trasplantes renales realizados a nivel mundial ha aumentado de forma exponencial, gracias a la mejora de las técnicas quirúrgicas, de los esquemas de inmunosupresión, ampliación de los criterios para inclusión en lista de espera y la optimización y protocolización del seguimiento clínico de los pacientes trasplantados. Sin embargo, este aumento en el número de trasplantes se ha visto acompañado de nuevos retos, especialmente relacionados con el perfil cada vez más complejo de los donantes y receptores. De entre estas complicaciones, la función retrasada del injerto (FRI), definida clásicamente como la necesidad de al menos una sesión de diálisis durante la primera semana postrasplante, sigue siendo una de las más frecuentes y clínicamente relevantes. La FRI se asocia con una prolongación de la estancia hospitalaria, un aumento de los costes sanitarios, un mayor riesgo de rechazo agudo y una peor supervivencia del injerto a largo plazo. Su incidencia es muy variable entre las distintas series publicadas, oscilando entre el 2% y el 50%, dependiendo fundamentalmente del perfil del donante, del tipo de donación y de los tiempos de isquemia. Desde el punto de vista fisiopatológico, la FRI se relaciona estrechamente con la lesión por isquemia-reperfusión (I/R), un proceso complejo que se inicia en el momento del clampaje vascular en el donante y se perpetúa durante la preservación en frío, finalizando con la revascularización del injerto en el receptor. Este fenómeno desencadena una respuesta inflamatoria estéril intensa que involucra tanto a la inmunidad innata como a la adaptativa, y que conduce a daño endotelial, disfunción tubular y alteraciones microvasculares que comprometen la recuperación funcional del injerto1. El cambio en el perfil de los donantes, cada vez más añosos y con más comorbilidades, ha contribuido al aumento de la FRI, cuya incidencia oscila entre el 2% y el 50% en función de la serie2–4. Además, existen factores modificables que influyen en este proceso incluyendo el manejo hemodinámico de donante y receptor, la disminución de los tiempos de isquemia fría, o el tipo de preservación del órgano. Sin embargo, en los últimos años se está estudiando el papel del sistema inmunitario en este proceso. En este contexto, el sistema inmunitario no actúa únicamente como mediador del rechazo alogénico, sino que desempeña un papel central en la respuesta temprana al daño tisular. La lesión por I/R activa una respuesta inflamatoria que involucra tanto la inmunidad innata como la adaptativa. En particular, los linfocitos T reguladores (Treg) han emergido como una población clave en la modulación de la inflamación y en los mecanismos de reparación tisular. Estas células, caracterizadas fenotípicamente por la expresión de CD4, FoxP3 y bajos niveles de CD127, ejercen una función supresora sobre las respuestas inmunitarias efectoras y contribuyen al mantenimiento de la homeostasis inmunológica como moduladores esenciales de la inflamación y la reparación tisular confiriendo protección frente al daño por I/R. Estudios experimentales y clínicos han sugerido que los Treg podrían desempeñar un papel protector frente al daño isquémico y contribuir a la recuperación funcional del injerto5–7; sin embargo, su evolución temporal y su relación con la FRI en la fase inicial del trasplante permanecen poco definidas. La identificación de biomarcadores inmunológicos precoces y específicos, como las subpoblaciones de CD4⁺CD127lowFoxP3⁺, permitiría anticipar esta complicación y personalizar las estrategias en el manejo del postrasplante inmediato8. Además, el papel de los Treg en la homeostasis inmunológica del trasplante de órgano sólido está suscitando mucho interés en la última década con la aparición de ensayos clínicos con terapias basadas en Treg para el tratamiento del rechazo agudo y la inducción de tolerancia inmunológica al trasplante9–11. Esta vía de investigación está arrojando resultados precoces muy prometedores con expectativas de un cambio de paradigma en las terapias de inmunosupresión y la personalización del tratamiento del trasplante de órgano sólido. Comprender mejor el papel de los Treg en el trasplante, y en concreto su relación con la FRI supone una vía de investigación aún en desarrollo que podría suponer una mejora en la prevención y el manejo temprano de la FRI así como una puerta abierta a nuevas estrategias terapéuticas12–16. Por tanto, resulta necesario profundizar en la caracterización inmunológica temprana de los receptores de trasplante renal, con el objetivo de identificar biomarcadores precoces que permitan anticipar la evolución funcional del injerto y avanzar hacia una medicina del trasplante más personalizada y predictiva. 1.2 Hipótesis La cuantificación de los Treg mediante la determinación en sangre de los CD4⁺CD127lowFoxP3⁺ y su evolución en el postrasplante inmediato pueden constituir una herramienta útil para predecir y monitorizar la FRI. 1.3 Objetivos Objetivo principal: analizar la proporción de Treg circulantes en 4 momentos del trasplante renal y su relación con la FRI. Objetivos secundarios: • Análisis de incidencia de FRI en nuestro medio y los factores de riesgo relativos al donante, receptor, técnica quirúrgica y situación hemodinámica postrasplante asociados a su aparición. • Valoración de la repercusión de la pauta de inducción de inmunosupresión recibida en la evolución de la proporción de Treg. Criterios de inclusión • Receptores de trasplante de donante fallecido entre septiembre 2019 y noviembre de 2021. • Edad del receptor >18 años • Aceptación del consentimiento informado (ver anexo 1). Criterios de exclusión • Receptores de trasplante de donante vivo. • Receptores de trasplante de bloque pediátrico. • Pacientes que se sometan a trasplantectomía en los primeros 10 días postrasplante por cualquier causa. • No aceptación del consentimiento informado. 1.4 Metodología Se trata de un estudio prospectivo, observacional y longitudinal llevado a cabo en pacientes trasplantados renales en el Hospital Universitario Doctor Peset de Valencia entre septiembre de 2019 y noviembre de 2021. Se incluyeron de forma consecutiva todos los pacientes que cumplían los criterios de inclusión y otorgaron su consentimiento informado, excluyéndose los trasplantes de donante vivo, los trasplantes de bloque pediátrico y aquellos casos en los que no fue posible completar el protocolo de recogida de muestras. El estudio se desarrolló de manera coordinada entre el Servicio de Nefrología, responsable del seguimiento clínico, y el Servicio de Hematología, encargado del procesamiento y análisis inmunológico de las muestras mediante citometría de flujo multicolor. Se recogieron muestras de sangre periférica en cuatro momentos: antes del trasplante (día 0), y en los días +1, +5 y +10 tras la cirugía. Estas ventanas temporales fueron seleccionadas para captar los cambios inmunológicos esperables tras la inducción inmunosupresora y durante la fase de recuperación inicial del injerto. Se analizó la población de Treg en sangre periférica total mediante un protocolo estandarizado de citometría de flujo multicolor que permite la detección simultánea de marcadores de superficie e intracelulares. Las muestras se fijaron y permeabilizaron para la tinción de FoxP3, tras una primera incubación con anticuerpos de superficie, minimizando la manipulación celular al evitar el aislamiento de células mononucleares. La identificación de Treg se basó en el fenotipo CD4⁺CD127^lowFoxP3⁺, una estrategia más específica y estable que el uso exclusivo de CD25, especialmente en el contexto inflamatorio del postrasplante. La adquisición se realizó en un citómetro de tres láseres, analizando al menos 50.000 eventos por muestra. El análisis se efectuó con controles FMO y una estrategia de gating jerárquica validada, permitiendo obtener tanto porcentajes como recuentos absolutos de Treg y su evolución longitudinal. Paralelamente, se recogieron de forma prospectiva variables clínicas del receptor (edad, sexo, comorbilidades, terapia renal sustitutiva previa), del donante (edad, tipo de donación, comorbilidades), del procedimiento (tiempo de isquemia fría, complicaciones quirúrgicas), del tratamiento inmunosupresor (inducción y mantenimiento), y de la evolución bioquímica y funcional del injerto durante los primeros tres meses postrasplante. La variable principal fue la aparición de FRI, definida como la necesidad de diálisis en la primera semana postoperatoria. La variable principal del estudio fue la aparición de FRI, definida como la necesidad de al menos una sesión de hemodiálisis en los primeros siete días postoperatorios. Entre las variables secundarias se incluyeron la función renal lenta, la creatinina sérica seriada, la aparición de rechazo agudo, la presencia de complicaciones vasculares o microangiopáticas y la evolución inmunológica. Se realizaron análisis descriptivos y gráficos de las variables recogidas, utilizando medidas de tendencia central y dispersión para variables cuantitativas, y frecuencias para las cualitativas. Dada la naturaleza del estudio y el tamaño muestral limitado, se optó por un enfoque estadístico bayesiano que permite integrar conocimiento previo con los datos observados y estimar directamente la probabilidad clínica de los efectos analizados. Se ajustó un modelo de regresión logística bayesiana con priors normal N(0,1), evaluando la asociación entre variables inmunológicas y la probabilidad de FRI, y cuantificando el rendimiento del modelo mediante AUC, curvas de calibración, validación cruzada y bootstrap. También se empleó un modelo de regresión ordinal para clasificar la función renal en tres niveles, y un modelo penalizado tipo horseshoe para identificar predictores robustos de los niveles de Treg postrasplante. Todos los análisis se realizaron con R y paquetes específicos para inferencia bayesiana. En cuanto a los aspectos éticos, el estudio fue aprobado por el CEIm del Hospital Doctor Peset y se desarrolló conforme a la Declaración de Helsinki y la legislación europea y nacional vigente. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado específico y fueron codificados para preservar su anonimato. Los datos se almacenaron en una base protegida conforme al RGPD y la LOPDGDD. 1.5 Resultados Durante el periodo comprendido entre septiembre de 2019 y noviembre de 2021, se realizaron 143 trasplantes renales en el Hospital Dr. Peset, de los cuales 24 pacientes fueron inicialmente incluidos en este estudio. Cuatro fueron excluidos (dos por no llegar al trasplante y dos por trasplantectomía precoz por necrosis cortical), conformándose finalmente una cohorte de 20 pacientes. En total, se analizaron 70 muestras correspondientes a los días 0, +1, +5 y +10 postrasplante, si bien solo 14 pacientes completaron la serie completa de determinación de linfocitos, debido a restricciones logísticas, especialmente durante la pandemia por COVID-19, que impactó negativamente en la inclusión y seguimiento. La cohorte se componía mayoritariamente de hombres (65 %), con una edad media de 60 años (DE 14). Las causas principales de la enfermedad renal fueron glomerulonefritis crónica (40 %) y nefropatía intersticial (20 %). Un 55 % conservaba diuresis residual >500 mL/día. En cuanto a terapia renal sustitutiva previa, el 40 % se encontraba en hemodiálisis, el 35 % en diálisis peritoneal y el 25 % aún sin iniciar tratamiento (ERCA). El tiempo medio en TRS fue de 37 meses. Las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión (70 %), dislipemia (45 %) y tabaquismo actual o pasado (70 %). Solo dos pacientes tenían diabetes, y uno antecedentes de cardiopatía isquémica. El 25 % presentaba sensibilización anti-HLA, especialmente por transfusiones o trasplantes previos. La edad media de los donantes fue de 61 años, con igual proporción entre sexos. El 35 % correspondía a donación en asistolia controlada (DAC) y el 65 % a muerte encefálica (ME). La mayoría de los injertos DAC fueron extraídos con soporte ECMO. En un tercio de los donantes se documentó fracaso renal agudo (FRA), aunque en fase de resolución. Las principales causas de fallecimiento fueron hemorragia subaracnoidea (30 %) y encefalopatía postanóxica (20 %). Solo un 20 % tenía antecedentes de hipertensión y ninguno de diabetes. No hubo incompatibilidades ABO ni trasplantes con anticuerpos donante-específico. La incompatibilidad HLA media fue de 4,6/8. El tiempo medio de isquemia fría fue de 18 horas (rango 4–24 h), siendo más prolongado en los injertos DAC. Esta cifra responde en gran parte a factores organizativos del centro, que no realiza implantes nocturnos. El tiempo medio de sutura vascular fue de 37 minutos. Durante la intervención, un 40 % de los pacientes requirió drogas vasoactivas, y un 15 % en el postoperatorio inmediato. En cuanto al tratamiento inmunosupresor, el 90 % recibió timoglobulina como inducción, el resto basiliximab. Todos los pacientes recibieron corticoides y tacrolimus, combinados con micofenolato (85 %) o everolimus (15 %). Cuatro pacientes (20 %) desarrollaron FRI, todos procedentes de terapia sustitutiva renal previa (tres en hemodiálisis y uno en diálisis peritoneal). Estos pacientes requirieron hemodiálisis postoperatoria, con una media de 16 días de tratamiento. Tres de ellos fueron biopsiados, confirmándose necrosis tubular aguda. A los tres meses, todos los pacientes habían recuperado función renal, con una creatinina media de 2,37 mg/dL. La evolución de la función renal mostró diferencias claras entre los pacientes con FRI y sin FRI, siendo la creatinina inicial y su descenso posterior mucho más lento y limitado en el primer grupo. Además, se documentaron siete casos compatibles con función renal lenta (FRL), sin necesidad de diálisis, pero con recuperación más prolongada. En estos pacientes predominó el sexo masculino, la hipertensión y la presencia de injertos procedentes de donantes en muerte encefálica. Se observó un patrón de descenso de hemoglobina similar entre ambos grupos, aunque los pacientes con FRI presentaron valores algo más altos en los primeros días postrasplante. Se observó una marcada depleción linfocitaria tras la administración de la inmunosupresión de inducción, con un descenso desde una media de 28.500 células/µL en el día 0 hasta 2.000 células/µL el día +1, seguida de una recuperación progresiva hasta valores medios de 23.000 en el día +10. Esta dinámica fue menos acusada en los pacientes con FRI, que mostraron menor recuperación de linfocitos a lo largo del seguimiento. Por otro lado, el porcentaje de Treg sobre el total de linfocitos T fue en promedio de 1,87 % pretrasplante, descendiendo al 1,38 % en el día +1 y recuperándose posteriormente. En los pacientes con FRI, los valores iniciales de Treg fueron significativamente más bajos (media 1,33 % frente a 1,99 % en el grupo sin FRI), mientras que el porcentaje fue más alto en el día +10 (3 % frente a 1,19 %). Se observó una débil correlación inversa entre la edad del receptor y el porcentaje de Treg basal, aunque sin alcanzar significación estadística. Además de los dos casos de necrosis cortical excluidos, tres pacientes presentaron microangiopatía trombótica (MAT), dos de ellos asociados a rechazo agudo. Uno requirió tratamiento con eculizumab, siendo este el único caso con tratamiento con inhibidor del complemento. También se reportaron tres rechazos agudos documentados en biopsia. Para valorar la asociación entre Treg y FRI se ajustó un modelo de regresión logística bayesiano que mostró: • Una fuerte asociación negativa entre Treg en día 0 y la aparición de FRI (probabilidad de efecto 98,5 %; OR 0,18). • Una asociación positiva entre Treg en día +10 y FRI (probabilidad de efecto 99,5 %; OR 9,86). El modelo mostró un rendimiento excelente con un AUC de 0,97, si bien la validación cruzada lo corrigió a 0,84 por la baja frecuencia de FRI en la muestra. Un análisis de sensibilidad mediante regresión ordinal (incluyendo la función renal inmediata, la FRL y la FRI como distintos grados de respuesta del injerto) confirmó estos resultados, mostrando que valores bajos de Treg0 y altos de Treg10 se asociaban con peor evolución de la función renal. El modelo mostró también asociaciones significativas para Treg1 y Treg10 con función renal más desfavorable. Un modelo adicional exploró qué factores influían en el aumento de Treg hasta el día +10. La inducción con ATG fue el principal determinante (probabilidad de efecto 98,5 %), junto con los valores basales de Treg (99,8 %). No se observaron asociaciones claras con la dosis de ATG ni con la sensibilización HLA previa. 1.6 Discusión Este estudio aporta una visión novedosa sobre el papel de los linfocitos Treg en el contexto del trasplante renal de donante fallecido, centrándose en su implicación en la FRI. Es uno de los primeros trabajos realizados en España en un entorno clínico real que analiza de forma prospectiva y longitudinal la evolución de los Treg en los primeros diez días postrasplante. Mediante el análisis inmunológico por citometría de flujo y una recogida sistemática de datos clínicos, quirúrgicos e inmunológicos, se ha caracterizado la dinámica de esta subpoblación en relación con la recuperación funcional del injerto y la aparición de FRI. Desde el punto de vista clínico, la cohorte analizada mostró un perfil representativo del receptor de trasplante renal habitual: edad media de 60 años, predominio masculino y comorbilidades frecuentes como hipertensión y dislipemia. Una parte significativa conservaba diuresis residual, lo que podría actuar como factor protector frente a la FRI. Pese a no poder demostrar la relación entre sensibilización HLA o transfusiones previas y la aparición de FRI, estas variables se recogieron como posibles moduladores inmunológicos. En cuanto a los donantes, la media de edad fue de 61 años, con predominio de muerte por causa cerebrovascular, y un 35% procedía de DAC, lo que refleja la tendencia creciente a este tipo de donación en España. No se observaron diferencias significativas entre los tipos de donante, ni en relación con la FRI, lo que puede deberse a la muestra limitada. En el procedimiento quirúrgico, destacó un tiempo medio de isquemia fría de 18 horas, con una moda de 23 h y una mediana de 20,5 h, lo que refleja condicionantes organizativos del entorno asistencial que podrían influir negativamente en la calidad del injerto y en la respuesta inmunitaria inicial. No obstante, aunque el tiempo de isquemia es un factor bien conocido de riesgo de FRI, en esta cohorte no se pudo demostrar una asociación clara con las variaciones en Treg, probablemente por la limitada potencia estadística. A nivel inmunológico, todos los pacientes recibieron una pauta de inmunosupresión que incluyó tacrolimus y esteroides, y la mayoría también micofenolato o everolimus. La inducción se realizó en el 90% de los casos con timoglobulina, que según la literatura tiene la capacidad de favorecer la expansión relativa de Treg por su resistencia a la depleción y su potencial para inducir Treg funcionales. En el estudio se observó una depleción marcada de linfocitos T totales en el día +1, seguida de una recuperación progresiva, con un aumento de la proporción de Treg más notable en los pacientes tratados con ATG. Se identificó un patrón inmunológico diferenciado entre los pacientes con función renal inmediata y aquellos con FRI. Los pacientes que desarrollaron FRI presentaron niveles más bajos de Treg antes del trasplante, lo que sugiere un entorno inmunológico basal menos regulado y más propenso a la inflamación frente al daño por isquemia-reperfusión. Esta observación concuerda con estudios previos como los de Nguyen et al., que demostraron que una menor proporción o funcionalidad de Treg pretrasplante se asocia a mayor riesgo de FRI y peor recuperación del injerto12,13. Aunque no se alcanzó significación estadística, se observó una correlación negativa entre edad y niveles de Treg0, lo que sugiere una posible influencia de la edad en el tono inmunorregulador basal. Además, se observó que la expansión de Treg en los días posteriores al trasplante fue más marcada en los pacientes con FRI, interpretándose como una respuesta inmunorreguladora secundaria al daño establecido. Este patrón bifásico refuerza la idea del papel dual de los Treg: preventivo si están presentes en niveles adecuados antes del trasplante, y reparador si se expanden tras la lesión por I/R. Este comportamiento ya había sido descrito en modelos murinos por Gandolfo et al. y en humanos por otros autores en contextos de rechazo agudo, pero no se había evidenciado con tanta claridad en relación con la FRI17. Los casos clínicos individuales analizados en el estudio ejemplifican claramente estos fenómenos. Uno de los pacientes con FRI presentó una proporción basal extremadamente baja de Treg y una expansión posterior notable, mientras que el paciente con función renal inmediata mostró una recuperación parcial sin alcanzar niveles basales. Esta comparación refuerza el valor de los Treg como posibles biomarcadores inmunológicos tanto pronósticos como de seguimiento postoperatorio. En comparación con la literatura, los hallazgos del estudio son coherentes y refuerzan la idea de que los Treg juegan un papel clave en la modulación de la inflamación postrasplante. Estudios experimentales y clínicos han demostrado que los Treg pueden mitigar el daño inflamatorio, acelerar la reparación y reducir el riesgo de rechazo. El presente trabajo traslada esta evidencia al ámbito específico de la FRI, en un contexto clínico habitual y con una metodología rigurosa. El análisis estadístico basado en inferencia bayesiana ha permitido obtener estimaciones de probabilidad de efecto clínicamente interpretables, incluso con una muestra reducida. Se obtuvieron altas probabilidades de asociación entre los niveles de Treg (tanto pretrasplante como en el día +10) y la aparición de FRI, junto con una buena capacidad discriminativa del modelo (AUC 0,97). Desde el punto de vista metodológico, este trabajo aporta varias fortalezas. La obtención estandarizada de muestras, el uso de citometría de flujo multicolor validada y la inclusión de controles FMO aseguran la fiabilidad de los datos. El diseño prospectivo y el enfoque traslacional permiten aplicar los hallazgos a la práctica clínica habitual. Asimismo, el análisis temporal de la dinámica de Treg aporta una visión más completa que los estudios transversales. Sin embargo, también se reconocen limitaciones importantes, principalmente relacionadas con el tamaño muestral. La recogida de solo 20 pacientes (de los 143 trasplantados durante el periodo de estudio) se vio limitada por cuestiones logísticas, económicas y por la interrupción derivada de la pandemia por COVID-19. Aunque se planificó un calendario de cuatro puntos de seguimiento, no siempre fue posible completar todas las muestras por paciente, especialmente durante fines de semana o festivos. A pesar de estas limitaciones, los resultados fueron consistentes y estadísticamente relevantes. La heterogeneidad en los esquemas de inmunosupresión de mantenimiento también constituye una limitación, aunque refleja la realidad clínica de la individualización terapéutica y un manejo más personalizado. Por otro lado, no se observaron diferencias significativas entre pacientes con y sin FRI en cuanto al tipo de donante, pero no puede descartarse un efecto no detectado por falta de potencia estadística. Desde una perspectiva clínica, este trabajo abre nuevas líneas de investigación. Plantea la posibilidad de utilizar los Treg como biomarcadores inmunológicos para predecir la evolución del injerto y guiar las decisiones terapéuticas. También refuerza la hipótesis de que intervenciones como la modulación farmacológica de Treg (ya sea mediante terapias adoptivas o estrategias más accesibles como la selección de pautas de inducción) podrían mejorar los resultados postrasplante. Además, plantea que en pacientes con baja proporción de Treg antes del trasplante, se podrían adoptar estrategias específicas para reducir el daño por I/R, como acortar el tiempo de isquemia o seleccionar protocolos inmunosupresores que favorezcan la expansión de Treg. Entre las líneas futuras de investigación destaca la necesidad de validar estos hallazgos en cohortes multicéntricas de mayor tamaño, incorporando además un seguimiento clínico e histológico más prolongado que permita evaluar la relación de los Treg con el rechazo agudo, la inflamación microvascular y la evolución funcional del injerto a medio y largo plazo. Asimismo, será clave determinar los umbrales de Treg considerados “protectores” y evaluar el impacto clínico de estrategias dirigidas a modular este compartimento. En conclusión, este estudio confirma que los Treg desempeñan un papel fundamental en la respuesta inmunológica postrasplante renal, actuando como moduladores clave en el equilibrio entre inflamación y reparación. Su análisis temprano podría convertirse en una herramienta valiosa para la estratificación del riesgo de FRI y para la implementación de una inmunosupresión más personalizada y eficaz. 1.7 Conclusiones Este estudio confirma el papel clave de los linfocitos Treg en la respuesta inmunológica temprana tras el trasplante renal. Se ha demostrado que niveles bajos de Treg antes del trasplante se asocian con un mayor riesgo de FRI, mientras que su expansión posterior, especialmente a los 10 días, se vincula con una mejor recuperación funcional del injerto. Esta doble implicación sugiere un modelo dinámico en el que los Treg actúan primero como reguladores preventivos del daño por I/R y posteriormente como mediadores de reparación tisular. Además, se confirma que la inducción con ATG favorece la expansión de Treg en fases tempranas, contribuyendo a restaurar el equilibrio inmunológico. Este hallazgo refuerza la idea de que la inmunosupresión no solo atenúa la respuesta efectora, sino que puede modular favorablemente la respuesta reguladora. Desde una perspectiva clínica, la cuantificación basal y seriada de Treg podría incorporarse como herramienta de estratificación inmunológica del riesgo de FRI, permitiendo individualizar el tratamiento inmunosupresor en función del perfil del receptor. La metodología aplicada y los hallazgos obtenidos posicionan a los Treg como biomarcadores inmunológicos relevantes y potenciales dianas terapéuticas en el abordaje personalizado del trasplante renal, aportando evidencia traslacional sólida que vincula la inmunología básica con la práctica asistencial.
- Cancer prevention literacy in Europe: a cross-sectional study(2026) Romeo-Cervera, Paula; Vanaclocha Espí, Mercedes; López Espinosa, M. JoséThis study aimed to assess cancer prevention literacy (CPL) levels and awareness of the European Code Against Cancer (ECAC) among the adult population in the European Union (EU), as well as identify social determinants associated with CPL. A cross-sectional study was conducted (February-March 2024) via an online survey across 23 EU-countries (n = 2312). Multivariate logistic regression models examined associations between explanatory variables (age, gender, educational level, history of cancer, region, and digital health literacy [DHL] quartiles) and knowledge outcomes (CPL, ECAC awareness, and cancer prevention specific knowledge topics). Although 81.4% of participants demonstrated sufficient CPL, 61.1% were unaware of the ECAC. Men were less likely to have sufficient CPL than women (OR = 0.66, [0.49-0.89]), and participants with an education below the university level had lower odds of CPL than those with higher education (OR = 0.50, [0.39-0.64]). DHL was the strongest predictor of CPL, with, participants in the highest DHL quartile being more than three times more likely to have sufficient CPL than those in the lowest quartile (OR = 3.11, [2.12-4.67]). Having a personal or family history of cancer also increased the odds of sufficient literacy (OR = 1.47, [1.10-1.94]). The findings reveal that while overall CPL appears sufficient, ECAC awareness remains alarmingly low. Persistent social and gender inequalities exist; lower educational level, male gender, and older age were consistently associated with lower CPL. DHL emerged as a key CPL determinant. Coordinated and targeted interventions are required to address these social inequalities and maximize the ECAC's preventive impact across Europe.
- Mechanisms of Vitamin D Storage and Release in Human Adipocytes: Lipid Droplet Association and Uptake Kinetics(2026) Uçar, Nazlı; Morales Suárez-Varela, María M.; Soriano del Castillo, José Miguel; Escola de DoctoratBackground: Vitamin D is a fat-soluble vitamin that is incorporated and released from adipose tissue. This physiologic process is critically important for the health and well-being of children and adults. Obesity is associated with increased risk of vitamin D deficiency with its attendant associated chronic illnesses including type 2 diabetes and cardiovascular disease. Adipose tissue is recognized as an endocrine organ performing many physiologic roles including fatty acid transfer, lipid accumulation and cytokine production. Adipose tissue also is an endocrine organ that can metabolize 25-hydroxyvitamin D [25(OH)D] and has a vitamin D receptor permitting 1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D] to regulate adipocyte maturation and cytokine production. It is also known that vitamin D is associated with the lipid droplet organelle inside a mature adipocyte. However, with all this knowledge we have no understanding of how vitamin D3 enters an adipocyte and associates with the lipid droplet for storage. More importantly there is a gap in our knowledge about how vitamin D is released from its storage in/on a lipid droplet and what factors control its release. The kinetics of its uptake, release, and interaction with its major metabolites, 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3, remain poorly understood. Given the close relationship between obesity, low-grade chronic inflammation, and disrupted vitamin D metabolism, a clearer understanding of these dynamics in adipocytes is essential. Objectives: The Aim 1 of this research was to determine vitamin D presence on lipid droplets and investigate factors that initiate the incorporation of these novel vitamin D probes into/on the lipid droplet organelle and factors that regulate their efflux out of the lipid droplet. The Aim 2 was to determine how adipocytes differentially handle vitamin D3 and its major hydroxylated metabolites, 25-hydroxyvitamin D3 [25(OH)D3] and 1,25-dihydroxyvitamin D3 [1,25(OH)2D3], over time. It was hypothesized that adipocytes selectively sequester vitamin D₃ within lipid droplets while rapidly acquiring and clearing its hydroxylated metabolites. Study Design: Experimental in vitro study using human and murine adipocyte cell models and isolated organelles. Materials and Methods: A novel fluorescent vitamin D3 probe (vitamin D-BODIPY) and tritiated vitamin D3 were used to investigate vitamin D uptake, intracellular localization, storage, and efflux in differentiated human adipocytes, 3T3-L1 cells, and primary murine adipocytes. Fluorescence microscopy and lipid droplet isolation were employed to assess vitamin D partitioning into intracellular lipid compartments. Aim 2 addressed the kinetics of vitamin D uptake and time-dependent responses in human adipocytes. The uptake of vitamin D3, 25(OH)D3, and 1,25(OH)2D3 was characterized in cultured mature human adipocytes, providing insight into how adipocytes respond to vitamin D exposure over time. High-performance liquid chromatography (HPLC) was used to quantify intracellular vitamin D3, 25(OH)D3, and 1,25(OH)2D3 in human adipocytes over defined time courses. Lipolytic stimulation with isoproterenol was used to evaluate regulated vitamin D3 release. Results: Vitamin D-BODIPY was selectively taken up by differentiated adipocytes with kinetics comparable to native vitamin D3 and distinct from a fluorescent control, indicating regulated uptake mechanisms. The probe localized to intracellular lipid droplets, with evidence suggesting preferential association at the lipid droplet surface. Uptake into isolated lipid droplets occurred rapidly, whereas uptake into intact adipocytes was slower, implicating the plasma membrane and intracellular regulatory processes in vitamin D handling. HPLC analyses confirmed that vitamin D3 exhibited gradual accumulation and prolonged retention within adipocytes, consistent with lipid droplet storage. In contrast, 25(OH)D3 and 1,25(OH)2D3 showed rapid uptake followed by clearance, indicating limited intracellular storage. Induction of lipolysis significantly increased the release of stored vitamin D3 into the extracellular medium. Conclusions: These findings demonstrate that adipocytes selectively sequester vitamin D3 within lipid droplets while rapidly acquiring and clearing its hydroxylated metabolites. Adipose tissue therefore functions as a dynamic endocrine reservoir that regulates vitamin D3 bioavailability rather than as a passive storage depot. This work provides a mechanistic basis for the reduced circulating vitamin D levels observed in obesity and has important implications for understanding vitamin D deficiency and optimizing vitamin D supplementation strategies in metabolically compromised populations.
- Estudio epidemiológico, clínico y microbiológico de las infecciones por Pseudomonas aeruginosa en pacientes hospitalizados en un hospital de referencia(2026) Cabezuelo Barber, Marta; González Candelas, Fernando; Gomila Sard, Bárbara; Escola de DoctoratEsta tesis doctoral analiza de forma integral las infecciones por Pseudomonas aeruginosa en pacientes hospitalizados, con el objetivo de describir la epidemiología local y su impacto clínico, identificar factores de riesgo asociados a resistencia e invasividad, y evaluar la actividad in vitro de nuevos antimicrobianos en un entorno asistencial real. El estudio se realizó en un hospital de tercer nivel e incluyó 254 episodios infecciosos registrados durante un año (junio 2018-junio 2019), lo que permitió caracterizar el comportamiento de este patógeno oportunista en la práctica habitual. Metodológicamente, se trata de un estudio observacional con recogida de variables demográficas, clínicas y epidemiológicas a partir del sistema de información del laboratorio (SIL) y la historia clínica. Los aislamientos se clasificaron según ámbito de adquisición, foco clínico y criterios de resistencia según definiciones internacionales. La sensibilidad antimicrobiana se interpretó con puntos de corte EUCAST y se calcularon CMI₅₀ y CMI₉₀ (o medidas equivalentes cuando correspondía). Se evaluó específicamente ceftolozano/tazobactam sobre la colección recuperada, y en un subgrupo seleccionado de aislamientos invasivos y/o multirresistentes (MDR) se estudiaron ceftazidima/avibactam, imipenem/relebactam, aztreonam/avibactam, cefiderocol y delafloxacino. El serotipado se realizó por aglutinación con antisueros seleccionados. El análisis estadístico incluyó descripción de frecuencias y modelos de regresión logística para explorar asociaciones (OR, IC95%). Los resultados se alinean con la literatura y muestran que las infecciones por P. aeruginosa se concentran en pacientes con elevada fragilidad clínica, caracterizados por edad avanzada, pluripatología, exposición sanitaria previa, antibioterapia reciente y presencia de dispositivos invasivos. Este perfil de vulnerabilidad condiciona tanto la adquisición como la evolución clínica. La mortalidad, especialmente a medio plazo, se relacionó más estrechamente con factores del huésped que con características microbiológicas, lo que sugiere que el episodio infeccioso actúa con frecuencia como marcador de deterioro basal más que como único determinante del pronóstico. 10 Desde el punto de vista microbiológico, aproximadamente una cuarta parte de los aislamientos fueron MDR, pero no se observó una asociación consistente entre comorbilidades y multirresistencia, reforzando el papel de la presión antibiótica, la hospitalización prolongada y la exposición a dispositivos como determinantes ambientales principales. Las bacteriemias constituyeron un subgrupo clínicamente muy vulnerable, con elevada comorbilidad y mortalidad significativa pese a una alta adecuación del tratamiento antibiótico. En el apartado terapéutico, ceftolozano/tazobactam mostró la mayor actividad in vitro frente a P. aeruginosa, manteniendo sensibilidad elevada incluso en aislamientos MDR. Los nuevos antimicrobianos evaluados (ceftazidima/avibactam, imipenem/relebactam, aztreonam/avibactam y cefiderocol) conservaron también una actividad notable, incluyendo escenarios de resistencia compleja. Delafloxacino mostró capacidad para recuperar sensibilidad en la mayoría de cepas resistentes a ciprofloxacino. El análisis serotípico evidenció un predominio de cepas no aglutinables y del serotipo 6, con baja representación de serotipos clásicamente asociados a clones internacionales de alto riesgo, evidenciando una circulación local de cepas diferentes a las de mayor prevalencia en otros entornos. No se demostró una relación entre serotipo e invasividad, resistencia o mortalidad, lo que apunta a que el serotipo actúa principalmente como marcador epidemiológico del contexto asistencial. En conjunto, esta tesis refuerza que las infecciones por P. aeruginosa no deben interpretarse como procesos homogéneos, sino como el resultado de la interacción entre huésped, entorno sanitario y microorganismo. Esta perspectiva integradora es clave para interpretar la presentación clínica, la resistencia y el pronóstico, y para orientar estrategias de prevención, vigilancia local y optimización del uso de antibióticos.
- How often patients on insulin therapy measure postprandial glycemia and modify insulin doses accordingly? From an on-line survey in insulin-treated diabetes patients in Spain(2019) Lecumberri-Pascual, Edurne; Tejera-Pérez, Cristina; Muñoz-Garach, Araceli; Ampudia Blasco, Francisco JavierIntroduction: Controlling postprandial glycemia (PPG) is important to achieve optimal glycemic control, but few studies have evaluated how often is measured and evaluated. Objectives: To evaluate how often patients on insulin therapy measure PPG and modify insulin doses accordantly. As secondary objectives, we evaluated the factors conditioning elevated PPG and associated issues. Material and methods: Cross-sectional observational study based on a web-based survey from an unselected sample of adult insulin-treated patients. A p-value of < 0.05 was significant. Results: 1251 patients (68% women, 38.9 ± 13 years [mean ± SD], body mass index (BMI) 24.2 ± 4.2 kg/m2, diabetes duration 17.4 ± 12.8 years, insulin dose 38 ± 18 IU) participated, 1104 with autoinmmune disease (AD) and 147 with non-autoinmmune diabetes (NAD). 59% of patients had HbA1c ≤ 7%, 92.7% of patients with AD and 55.8% with NAD were attended by specialists (p < 0.001). People with AD did more often blood glucose monitoring (BGM) (p < 0.0001) and used continuous glucose monitoring systems (CGMS) (p < 0.0001). 90.1% with AD and 68.0% with NAD received instructions on measuring PPG (p < 0.001), and more with AD received specific training to change the treatment (87% vs. 61.2%, p < 0.0001) and were more proactive. However, more with NAD discussed their postprandial glucose levels with their healthcare team during clinical visits (92.5% vs. 74.1%, p < 0.0001). Regarding bolus administration, 88.6% with AD and 68.7% with NAD injected the insulin bolus before meals (p < 0.001). Conclusions: Patients with AD determine PPG more frequently. Diabetes type, follow-up setting, number of injections and CGMS use were the most important predictive factors for PPG measurement. Diabetes education programs should address how to best monitor PPG and appropriate corrective actions.
- International consensus on risk management of diabetic ketoacidosis in patients with type 1 diabetes treated with sodium-glucose cotransporter (SGLT) inhibitors(2019) Danne, Thomas; Ampudia Blasco, Francisco Javier; Parkin, Christopher; Phillip, MosheSodium-glucose cotransporter (SGLT) inhibitors are new oral antidiabetes medications shown to effectively reduce glycated hemoglobin (A1C) and glycemic variability, blood pressure, and body weight without intrinsic properties to cause hypoglycemia in people with type 1 diabetes. However, recent studies, particularly in individuals with type 1 diabetes, have demonstrated increases in the absolute risk of diabetic ketoacidosis (DKA). Some cases presented with near-normal blood glucose levels or mild hyperglycemia, complicating the recognition/diagnosis of DKA and potentially delaying treatment. Several SGLT inhibitors are currently under review by the U.S. Food and Drug Administration and European regulatory agencies as adjuncts to insulin therapy in people with type 1 diabetes. Strategies must be developed and disseminated to the medical community to mitigate the associated DKA risk. This Consensus Report reviews current data regarding SGLT inhibitor use and provides recommendations to enhance the safety of SGLT inhibitors in people with type 1 diabetes.
- Propensity-score-matched comparative analyses of simultaneously administered fixed-ratio insulin glargine 100 U and lixisenatide (iGlarLixi) vs sequential administration of insulin glargine and lixisenatide in uncontrolled type 2 diabetes(2018) Rosenstock, Julio; Handelsman, Yehuda; Vidal, Josep; Ampudia Blasco, Francisco Javier; Giorgino, Francesco; Liu, Minzhi; Perfetti, Riccardo; Meier, Juris J.Aim: To conduct two exploratory analyses to compare indirectly the efficacy and safety of simultaneous administration of insulin glargine 100 U (iGlar) and the glucagon-like peptide-1 receptor agonist (GLP-1RA) lixisenatide (Lixi) as a single-pen, titratable, fixed-ratio combination (iGlarLixi [LixiLan trials]) vs sequential administration of iGlar + Lixi (GetGoal Duo trials) in people with type 2 diabetes (T2D). Materials and methods: Propensity-score matching based on baseline covariates was used to compare simultaneous iGlarLixi vs sequential combination of iGlar + Lixi with the addition of Lixi in patients who did not reach the glycated haemoglobin (HbA1c) goal of <53 mmol/mol (<7%) after short-term use of iGlar alone (LixiLan-O vs GetGoal Duo-1 comparison) and vs sequential addition of Lixi in uncontrolled patients after long-term use of iGlar alone (LixiLan-L vs GetGoal Duo-2 comparison). Results: In both analyses, compared with sequential iGlar + Lixi, iGlarLixi led to significantly greater HbA1c reductions with associated weight loss and significantly more patients reaching target HbA1c <53 mmol/mol despite lower insulin doses. Symptomatic hypoglycaemia rates were similar, despite greater HbA1c reductions with iGlarLixi. Lower rates of gastrointestinal adverse events were observed with iGlarLixi, probably as a result of the more gradual titration of Lixi with iGlarLixi. Conclusions: Indirect propensity-score-matched exploratory comparisons suggest that early treatment with a simultaneous, titratable, fixed-ratio combination of basal insulin and a GLP-1RA (iGlarLixi) may be more effective and possess better gastrointestinal tolerability than a sequential approach of adding a GLP-1RA in patients with uncontrolled T2D initiating or intensifying basal insulin therapy.
- Evaluating the long-term cost-effectiveness of fixed-ratio combination insulin degludec/liraglutide (IDegLira) for type 2 diabetes in Spain based on real-world clinical evidence(2019) Mezquita-Raya, Pedro; Ampudia Blasco, Francisco Javier; Hunt, Barnaby; Martin, Virginia; Thorsted, Brian Larsen; Basse, Amaury; Price, HermioneAim: To evaluate the long-term cost-effectiveness of fixed-ratio combination insulin degludec/liraglutide (IDegLira) versus comparator regimens for type 2 diabetes in Spain, based on real-world evidence. Materials and methods: Clinical data were taken from the European Xultophy Treatment Retrospective Audit (EXTRA) real-world evidence study in which patients failing to meet glycaemic targets were switched to IDegLira. Baseline regimens (prior to IDegLira treatment) were categorized as: multiple daily insulin injections (MDI; 28%); glucagon-like peptide-1 (GLP-1) receptor agonists in combination with insulin (24%); basal insulin (19%); GLP-1 receptor agonists (10%); and non-injectable medications (19%). The IQVIA CORE Diabetes Model was used to project long-term outcomes for patients switching to IDegLira or continuing their baseline regimens (excluding non-injectable regimens). Costs were accounted from a Spanish National Health System perspective. Future costs and clinical benefits were discounted at 3% annually and sensitivity analyses were performed. Results: IDegLira was projected to reduce the incidence of diabetes-related complications and improve quality-adjusted life expectancy versus all four comparators. IDegLira reduced direct medical costs versus GLP-1 receptor agonists in combination with insulin, and versus GLP-1 receptor agonist therapy, and was therefore considered dominant (cost saving while improving outcomes). IDegLira was found to be cost-effective versus MDI and basal insulin with incremental cost-effectiveness ratios of EUR 3013 per quality-adjusted life-year (QALY) gained and EUR 6890 per QALY gained, respectively. Conclusions: Long-term projections based on real-world evidence indicated that IDegLira is likely to improve clinical outcomes and reduce costs or be cost-effective compared with other injectable regimens in people with type 2 diabetes in Spain.
- Cost-effectiveness analysis of sensor-augmented pump therapy with low glucose-suspend in patients with type 1 diabetes mellitus and high risk of hypoglycemia in Spain=Análisis coste-utilidad del sistema integrado con suspensión en hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 1 y alto riesgo de hipoglucemias en España(2018) Conget, Ignacio; Martín-Vaquero, Pilar; Roze, Stéphane; Elías, Isabel; Pineda, Cristina; Álvarez, María; Delbaere, Alexis; Ampudia Blasco, Francisco JavierObjective: To compare the cost-effectiveness of sensor-augmented pump therapy (SAP) [continuous subcutaneous insulin infusion (CSII) plus real-time continuous glucose monitoring (RT-CGM)] with low glucose suspend (MiniMed¿ Veo¿) and CSII alone in patients with type 1 diabetes mellitus (T1DM) at high risk of hypoglycemia in Spain. Methods: The IQVIA CORE Diabetes Model was used to estimate healthcare outcomes as life-years gained (LYGs) and quality-adjusted life years (QALYs), and to project lifetime costs. Information about efficacy, resource utilization, and unit costs (¿2016) was taken from published sources and validated by an expert panel. Analyses were performed from both the Spanish National Health System (NHS) perspective and the societal perspective. Results: From the NHS perspective, SAP with low glucose suspend was associated to a ¿47,665 increase in direct healthcare costs and to increases of 0.19 LYGs and 1.88 QALYs, both discounted, which resulted in an incremental cost-effectiveness ratio (ICER) of ¿25,394/QALY. From the societal perspective, SAP with low glucose suspend increased total costs (including direct and indirect healthcare costs) by ¿41,036, with a resultant ICER of ¿21,862/QALY. Considering the willingness-to-pay threshold of ¿30,000/QALY in Spain, SAP with low glucose suspend represents a cost-effective option from both the NHS and societal perspectives. Sensitivity analyses confirmed the robustness of the model. Conclusions: From both the Spanish NHS perspective and the societal perspective, SAP with low glucose suspend is a cost-effective option for the treatment of T1DM patients at high risk of hypoglycemia. Resumen Objetivo: Evaluar la relación coste-utilidad del sistema integrado (MiniMed® Veo®) con suspensión en hipoglucemia frente a la infusión subcutánea continua de insulina (ISCI) en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 1 (DM1) y alto riesgo de hipoglucemias en España. Métodos: Se utilizó el modelo de diabetes IQVIA CORE para estimar los resultados en salud expresados como a nos de vida ganados (AVG) y años de vida ajustados por calidad (AVAC) y los costes a lo largo de la vida de los pacientes. La información sobre la eficacia, el consumo de recursos y los costes unitarios (2016 D ) fue obtenida de fuentes publicadas y validadas por un panel de expertos. En el escenario principal se consideró la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS) y, en un escenario alternativo, la de la sociedad en general. Resultados: Bajo la perspectiva del SNS el tratamiento con el sistema integrado con suspensión en hipoglucemia se asoció con mayores costes sanitarios directos (47.665 D ) y un incremento de 0,19 AVG y 1,88 AVAC, resultando en un ratio coste-utilidad incremental (RCUI) de 25.394 D /AVAC. Considerando la perspectiva de la sociedad, los costes totales (sanitarios directos e indirectos) se incrementaron en 41.036 D , siendo el RCUI resultante de 21.862 D /AVAC. Los análisis de sensibilidad confirmaron la robustez de los resultados en todos los escenarios evaluados. Conclusión: Considerando el umbral de máxima disposición a pagar para Espa na de 30.000 D /AVAC, el sistema integrado con suspensión en hipoglucemia representa una opción eficiente en comparación con la ISCI tanto desde la perspectiva del SNS como de la sociedad en su conjunto.
- Insulin injection behaviors and association with glycemic outcomes in patients with diabetes: a real-world survey in Spain(2026) Galdón Sanz-Pastor, Alba; Justel Enríquez, Alicia; Sánchez Bao, Ana; Quílez-Toboso, Rosa P.; González-Aguilera, Beatriz; Noval-Font, Mercedes; Ares-Blanco, Jessica; Modrego Pardo, I.; Voltas-Arribas, Beatriz; Ampudia Blasco, Francisco JavierIntroduction: Optimal glycemic control is essential to prevent complications in diabetes, and insulin administration practices play a key role. This study assessed insulin injection behaviors and related glycemic outcomes among individuals using multiple daily injections in Spain. Methods: A cross-sectional online survey was conducted via an independent patient platform (Canal Diabetes). Adults (18-65 years) with type 1, type 2, or other forms of diabetes (e.g., maturity-onset diabetes of the young (MODY) or secondary diabetes) requiring daily insulin injections were included. Demographic, clinical, and behavioral data were analyzed using SPSS Statistics, version 23 (IBM Corp., Armonk, NY, USA). Results: Among 288 participants (mean age: 43.7 ± 14.7 years; 28.8% male, 71.2% female), 74.7% had type 1 diabetes. Most were white (95.8%) with a mean diabetes duration of 17.8 ± 14.5 years. While 83.3% injected prandial insulin before meals, only 71.2% did so at least 15 min before eating. Errors were frequent: 38.5% reported underdosing and 26.7% overdosing more than five times in the past month. Participants injecting before meals had significantly better outcomes than those injecting at other times, including higher rates of glycated hemoglobin (HbA1c) ≤ 7.5% (83.3% versus 62.5%, p = 0.001), greater time in range (TIR) (74.4% versus 66.3%, p = 0.032), and lower mean glucose (144 versus 159 mg/dL, p = 0.019). Smart pen users (41.2%) reported fewer mild-to-moderate hypoglycemic events (p = 0.021), though no differences were observed in HbA1c or TIR. Conclusion: Insulin injection practices in Spain reveal significant variability and opportunities for improvement. Promoting timely premeal insulin administration and leveraging technologies such as smart pens may improve glycemic outcomes.
- Incidence of Dependency-Related Skin Injury in Critical Care: A Longitudinal Study(2026) Balaguer-Escutia, Paula; Balaguer López, Evelin; García Molina, PabloBackground/Objectives: Dependency-related skin injuries (DRSIs) are a significant health issue that exacerbates in critically ill patients, as their clinical condition (immobility, hemodynamic instability, use of diagnostic and therapeutic devices, malnutrition, and pharmacotherapy) promotes their occurrence. The objective of this study was to analyze the incidence and characteristics of DRSIs in critically ill patients at a tertiary care hospital. Methods: An observational, descriptive, longitudinal, and prospective study was conducted in the Intensive Care Units of the Hospital Clínico Universitario de Valencia. Data were analyzed using R software (v.4.2.2). The study was approved by the institutional ethics committee, and informed consent was obtained from each patient or family member. Results: The final sample included 139 patients. The incidence of DRSIs was 33.1% (n = 46), with a total of 82 lesions recorded. The mean time to DRSI onset was 9.2 days. Pressure ulcers accounted for 76.8% (n = 63) of the injuries, of which 47.6% (n = 30) were category I. Approximately 40% of the DRSIs were associated with the use of medical devices, primarily endotracheal tubes, non-invasive ventilation, and respiratory support devices. The most frequent locations were the heels, sacrum, and nose. Conclusions: One-third of the patients admitted to the studied critical care units developed one or more DRSIs. The use of clinical devices and high-risk scores on risk assessment scales (EVARUCI and/or Braden) is associated with a greater predisposition to developing these skin injuries.
- Low-intensity strength training with the addition of partial blood flow restriction in shoulder pain rehabilitation(2026) Ponce-Fuentes, Felipe; Casaña Granell, José; Calatayud Villalba, Joaquín; Escola de DoctoratIntroduction: Rotator cuff (RC) tears are a leading cause of shoulder pain and disability, with an increasing prevalence in aging populations. While arthroscopic RC repair is a common surgical intervention, the subsequent rehabilitation period presents a significant clinical dilemma. Early immobilization is necessary to protect the healing tendon, yet it inevitably leads to muscle mass loss and functional deficits. Conventional high-load resistance training is contraindicated in the early postoperative phase due to high tissue irritability and the risk of compromising the surgical repair. In this context, low-intensity Blood Flow Restriction Training (BFRT) emerges as a potential solution. By combining low-load exercise with partial arterial and full venous restriction, BFRT can induce muscle hypertrophy and strength adaptations similar to high-intensity training. Furthermore, BFRT may maximize exercise-induced hypoalgesia (EIH), providing a therapeutic window for pain management in highly irritable patients. Objectives: The primary aim of this doctoral thesis was to investigate the effectiveness, muscular and hypoalgesic responses, safety, and reporting quality of BFRT in shoulder rehabilitation. The specific objectives were: (i) To evaluate the effectiveness and reporting quality of BFRT in upper limb musculoskeletal disorders through a systematic review; (ii) To describe the feasibility and clinical outcomes of BFRT in the early postoperative rehabilitation of an arthroscopic RC repair case; (iii) To compare the acute EIH effects and descending pain modulation (CPM) between isometric exercise with BFR and exercise alone in patients following RC repair; (iv) To establish a rigorous methodological framework (trial protocol) for evaluating the long-term effectiveness of BFRT on muscle strength, mass, and quality of life in this population. Methods: This doctoral thesis is presented as a compendium of four studies. Study 1 was a systematic review following PRISMA and SWiM guidelines, searching seven databases up to May 2023. It utilized the CERT checklist to appraise the quality of exercise reporting. Study 2 was a case report of a 54-year-old male following arthroscopic RC repair, receiving a 12-week BFRT program (3 sessions/week). Study 3 was a randomized, assessor-blinded, 2x2 crossover clinical trial. Twenty-three participants performed three shoulder isometric exercises with and without BFRT (60% AOP). Primary outcomes included Pressure Pain Threshold (PPT) and Conditioned Pain Modulation (CPM). Study 4 describes the S-TRONGER trial protocol, a two-arm randomized controlled trial (RCT) designed to compare a 12-week BFRT program against standard exercise in 58 participants. Results: Study 1 (systematic review) identified nine relevant studies. While BFRT showed statistically significant improvements in muscle strength and pain over time, the certainty of evidence was rated as "very low" due to methodological limitations and high risk of bias. The mean CERT score was only 9/19, indicating poor reporting of exercise content. Study 2 (case report) demonstrated that BFRT was safe and feasible. The patient exceeded MCID thresholds for shoulder strength, range of motion, and function (QuickDASH) at 12 weeks and 6 months. Notably, biceps brachii thickness increased significantly, although supraspinatus hypertrophy was not observed. Study 3 (randomized clinical trial) revealed that a single BFR session resulted in modest acute improvements in PPT; however, these changes were not significantly superior to isometric exercise alone. Both groups remained below the threshold for clinically meaningful EIH. CPM responses were inconsistent, with no clear mechanistic pathway identified for BFR-induced hypoalgesia in this postoperative population. Conclusions: BFRT appears to be a promising and safe adjunct in upper limb rehabilitation, particularly when high loads are contraindicated. However, the current evidence is limited by poor reporting quality and a high risk of bias. In the early postoperative phase of RC repair, BFRT is feasible and may support strength gains, but it does not provide an immediate superior hypoalgesic advantage over conventional isometric exercises. These findings emphasize the need for large-scale RCTs, as outlined in the S-TRONGER protocol, to definitively determine the clinical efficacy and long-term benefits of BFRT in this specific population.
- Efficacy and safety of adding sotagliflozin, a dual SGLT1 and SGLT2 inhibitor, to optimized insulin therapy in adults with type 1 diabetes and baseline BMI ≥27 kg/m2(2021) Danne, Thomas; Edelman, Steven; Frias, Juan Pablo; Ampudia Blasco, Francisco Javier; Banks, Philip; Jiang, Wenjun; Davies, Michael J.; Sawhney, SangeetaSotagliflozin, a dual sodium-glucose co-transporter (SGLT)1/SGLT2 inhibitor, is currently approved in Europe as an adjunct to optimal insulin therapy in adults with type 1 diabetes (T1D) and a body mass index (BMI) ≥ 27 kg/m2 . In this post hoc analysis, efficacy at 24 weeks and safety at 52 weeks from pooled phase 3 clinical trials were evaluated in patients with baseline BMI ≥ 27 kg/m2 . Sotagliflozin 200 mg and 400 mg added to insulin reduced glycated haemoglobin level and increased time in range assessed by continuous glucose monitoring versus placebo and also reduced body weight and systolic blood pressure. Differences in efficacy endpoints between sotagliflozin and placebo tended to be greater among patients with BMI ≥ 27 kg/m2 compared to those with baseline BMI < 27 kg/m2 . Consistent with published results for the entire population, fewer severe hypoglycaemia and documented hypoglycaemia ≤3.1 mmol/L events and a higher incidence of diabetic ketoacidosis occurred with sotagliflozin versus placebo in patients with BMI ≥ 27 kg/m2 . Sotagliflozin as an adjunct to optimized insulin therapy in overweight/obese patients with T1D addressed some unmet needs and may help achieve optimal glycaemic control, mitigating weight gain without increasing hypoglycaemia risk in this high-risk population.
- Spanish Consensus on the Use of Intermittently Scanned Continuous Glucose Monitoring in the Management of Patients With Insulin Therapy: The MONITOR Project(2022) Ampudia Blasco, Francisco Javier; Ugarte-Abasolo, Estibaliz; Chico, Ana; García-Alemán, Jorge; Galán-Barroso, ManuelBackground: Continuous glucose monitoring (CGM) systems are increasingly being adopted as an alternative or adjunct to self-monitoring of blood glucose (SMBG) by patients receiving insulin therapy. However, the available evidence on the role of intermittently scanned CGM or flash CGM (isCGM) remains limited. This consensus aims to evaluate the degree of agreement among Spanish experts on the role of isCGM in the evaluation of glycemic variability, reduction of glycosylated hemoglobin (HbA1c) levels, and selection and adjustment of insulin therapy. Methods: Delphi methodology was used to achieve consensus in two survey rounds. A total of 431 Spanish endocrinologists participated in the first round of a 34-item questionnaire survey on isCGM and 427 participated in the second round. Any disagreement was resolved in round 2. Results: Consensus was reached for 32 statements, and four items were ultimately agreed upon SMBG after round 2. There was a high degree of consensus that isCGM helps to evaluate glycemic variability, improves HbA1c levels, and can guide therapeutic changes in type 1 diabetes patients. However, there was no consensus on the routine use of the interquartile range to evaluate glycemic variability or the selection of HbA1c as the main parameter for monitoring glycemic control. Conclusions: Most Spanish experts believe that the isCGM system is appropriate for: (1) identifying glycemic variability and facilitating its management, (2) evaluating hyperglycemia as a complement of HbA1c levels, and (3) guiding therapeutic decisions on insulin selection and dosing. The isCGM system is a useful tool for patients and health care professionals to improve glycemic control in insulin-dependent diabetes.
- Current barriers to initiating insulin therapy in individuals with type 2 diabetes(2024) Galdón Sanz-Pastor, Alba; Justel Enríquez, Alicia; Sánchez Bao, Ana; Ampudia Blasco, Francisco JavierInsulin is an essential drug in the treatment of diabetes, often necessary for managing hyperglycemia in type 2 diabetes mellitus (T2DM). It should be considered in cases of severe hyperglycemia requiring hospitalization, after the failure of other treatments, in advanced chronic kidney disease, liver cirrhosis, post-transplant diabetes, or during pregnancy. Moreover, in specific patient subgroups, early initiation of insulin is crucial for hyperglycemia control and prevention of chronic complications. Clinical guidelines recommend initiating insulin when other treatments fail, although there are barriers that may delay its initiation. The timing of initiation depends on individual patient characteristics. Typically, insulinization starts by adding basal insulin to the patient's existing treatment and, if necessary, progresses by gradually introducing prandial insulin. Several barriers have been identified that hinder the initiation of insulin, including fear of hypoglycemia, lack of adherence, the need for glucose monitoring, the injection method of insulin administration, social rejection associated with the stigma of injections, weight gain, a sense of therapeutic failure at initiation, lack of experience among some healthcare professionals, and the delayed and reactive positioning of insulin in recent clinical guidelines. These barriers contribute, among other factors, to therapeutic inertia in initiating and intensifying insulin treatment and to patients' non-adherence. In this context, the development of once-weekly insulin formulations could improve initial acceptance, adherence, treatment satisfaction, and consequently, the quality of life for patients. Currently, two once-weekly basal insulins, insulin icodec and basal insulin BIF, which are in different stages of clinical development, may help. Their longer half-life translates to lower variability and reduced risk of hypoglycemia. This review addresses the need for insulin in T2DM, its positioning in clinical guidelines under specific circumstances, the current barriers to initiating and intensifying insulin treatment, and the potential role of once-weekly insulin formulations as a potential solution to facilitate timely initiation of insulinization, which would reduce therapeutic inertia and achieve better early control in people with T2DM.
