La variabilidad glucémica como marcador de riesgo cardiovascular y diabetes en niños y adolescentes obesos

Entendemos por variabilidad glucémica (VG) la medición de las excursiones en sentido ascendente y descendente de la concentración de glucosa en un periodo de tiempo. Desde el desarrollo de la medición continua subcutánea de glucosa (MCG) se ha podido determinar la VG de forma sencilla y con mayor exactitud. Cierto grado de variabilidad glucémica es normal en sujetos sanos y está en estrecha relación con la capacidad funcional de la célula beta pancreática en situación postprandial, resultando máxima en situaciones de nula reserva insulínica como la diabetes mellitus (DM) tipo 1 de mal control. Estudios en niños DM tipo 1 han demostrado asociación entre la mayor VG y las complicaciones micro y macro vasculares de la enfermedad. Estudios en DM 2 encuentran asociación entre la VG y estrés oxidativo. Y en adultos con obesidad existe mayor VG que en los normopeso en relación con la resistencia insulínica y el síndrome metabólico. No existen estudios amplios sobre valores de normalidad de VG en niños y adolescentes con normopeso ni con obesidad. Nuestra hipótesis principal es que la VG está incrementada en niños obesos no diabéticos respecto a los normopeso de su misma edad, sexo y estadio puberal. Pensamos que la VG se correlaciona con la resistencia insulínica (RI) y prediabetes. Y se postula la correlación de la VG con otras alteraciones cardiovasculares previamente descritas en niños con obesidad: presión arterial (PA) clínica y por monitorización ambulatoria de 24 horas (MAPA), grosor íntima-media carotídea (GIMc), marcadores proinflamatorios (IL6, PCR), adipoquinas (leptina, resistina, adiponectina, ghrelina) y moléculas de función endotelial (sICAM-1, sVCAM-1). Para demostrarlo elaboramos un estudio analítico, observacional, transversal en una muestra consecutiva de niños obesos que acuden a Consultas Externas de nuestro hospital comarcal y una muestra de controles sanos. Los datos son incluidos respetando el reglamento europeo de confidencialidad y tras firma consentimiento informado por tutores y los pacientes mayores de 12 años. Se incluyen pacientes de 3-15 años con IMC superior a p97 para su edad y sexo según dos estudios distintos: Estudio de crecimiento español de 2010 y el de la OMS 2007. Se excluyó obesidad secundaria a síndrome, trastorno genético o endocrinopatía y controles sanos de misma edad, IMC entre p 15-85, siguiendo estrictos criterios de inclusión y exclusión. Se recogen antecedentes familiares y personales, variables antropométricas, estadio puberal de Tanner, PA clínica y por MAPA, porcentaje masa grasa por bioimpedanciometría y grasa visceral por Tanita, variables analíticas y se estudia la existencia de diabetes o intolerancia hidrocarbonada con la sobrecarga oral de glucosa. También se valora la resistencia insulínica mediante diferentes índices obtenidos en ayunas y tras la sobrecarga. La medición de VG se realizó con MCG Dexcom G6 en niños obesos y normopeso durante periodo de 7 días. Se determinaron parámetros propuestos por el Consenso internacional del tiempo en rango (media, desviación estándar, indicador de gestión de glucosa, coeficiente variación, rango intercuartílico, tiempo en rango 70-140 mg/dl, tiempo en hipoglucemia y tiempo en hiperglucemia) y los denominados parámetros clásicos mediante el programa Easy GV (MAGE, M-value, CONGA-1, índice de labilidad, J-index, MODD, MAG, ADRR, LBGI, HBGI, GRADE). Para el estudio de la dinámica del proceso empleamos el análisis de datos temporales con eliminación de tendencias (DFA) y gráficas de Poincaré, mediante un programa de diseño específico en el Departamento de Estadística e Investigación de la Universidad de Valencia. Se incluyen 164 niños (96 obesos y 68 controles) con una edad media de 11,32 años (rango 4,1-15,6). El 48,2% son varones frente 51,8 % mujeres, siendo el 35% prepúberes y 33,5% con pubertad completa. No diferencias entre grupos respecto a edad, sexo o distribución por estadio puberal. Los antecedentes familiares de obesidad son más prevalentes en obesos. Los antecedentes de HTA, diabetes y otras enfermedades cardiovasculares no mostraron diferencias entre casos y controles. No obtuvimos diferencias significativas respecto a los antecedentes personales de tipo de lactancia en primeros 6 meses (superior en normo peso), retraso de crecimiento intrauterino o diabetes gestacional materna. Los grupos son diferentes respecto a grado de adiposidad, PA, perfil lipídico, transaminasas, prevalencia de hiperuricemia e hipotiroidismo subclínico. El 75% de los niños y adolescentes obesos incluidos presentan obesidad grado 2. Los marcadores proinflamatorios y moléculas de adhesión muestran valores superiores en niños obesos. En ellos leptina y resistina se encuentran significativamente elevadas y adiponectina y ghrelina disminuidas. Todos estos marcadores muestran diferencias según el estadio puberal y solo observamos dismorfia sexual en la leptina. El índice HOMA y los parámetros obtenidos tras SOG son mayores en obesos. 15% de los niños obesos presentan intolerancia hidrocarbonada y 1% DM2. 36% de los obesos mayores de 10 años ya cumple criterios de síndrome metabólico. La VG tanto parámetros clásicos como el estudio de la dinámica del proceso no muestra grandes diferencias entre niños obesos y normopeso. El Tiempo en rango (TIR) referido a 70-140 es superior en niños y adolescentes normopeso, sin observarse diferencias significativas. En el análisis DFA se obtiene un coeficiente alfa en ambos grupos entorno a la unidad lo que significa que las series de datos son de elevada complejidad, autocorrelación negativa o gran probabilidad de cambio glucémico, como corresponde a población no diabética e inferiores a los de adultos. En los gráficos de Poincaré los obesos muestran mayor excentricidad de la elipse. Se detecta influencia de la edad, estadio puberal y existencia de antecedentes familiares de diabetes en la VG. No observamos diferencias en VG respecto al sexo en prepúberes. Los adolescentes varones pospúberes mostraron mayor glucemia media y menor TIR70-140. La VG es mayor en obesos con mayor IMC, IMT, porcentaje de grasa por bioimpedanciometría y mayor adiposidad visceral. El índice cintura cadera muestra correlaciones más débiles que el propio perímetro de cintura. En la relación entre VG y adiposidad la existencia de RI actuaría como factor de confusión entre ambas. Según nuestros resultados, los niños normopeso presentan valores de VG claramente inferiores a los niños DM 1 y bastante similares a los de los adultos normopeso. La glucemia media es discretamente superior en niños, con menor CV respecto a adultos. Según parámetros clásicos la amplitud de los cambios glucémicos es menor pero los cambios muestran mayor duración que en adultos. Las curvas de glucosa en niños son de elevada complejidad, superior a la de los adultos sanos. Y los gráficos de Poincaré muestran menor variabilidad a corto y mayor a largo plazo que los adultos. Queda pendiente de demostrar nuestra hipótesis secundaria respecto a que el estudio dinámico de la VG predice de forma más precoz su alteración que los parámetros clásicos. Para poder “predecir” el estudio debería ser prospectivo comparando la cohorte de niños con alteración en VG y los que no la tienen, y valorando el desarrollo de intolerancia hidrocarbonada o DM en la edad adulta. En realidad, los hallazgos que hemos obtenido no apoyan esta hipótesis ya que las diferencias observadas no son muy superiores al análisis de VG clásico y, lo que es más importante para la práctica clínica no son superiores a los resultados que obtenemos en el análisis AGP (average glucose profile). La complejidad de la obtención de los gráficos de Poincaré y coeficiente DFA hace que éstos no sean útiles en la práctica diaria con niños obesos. Los obesos con RI sí muestran valores estadísticamente superiores de VG tanto en parámetros clásicos como DFA y Poincaré. La VG también es mayor en los niños con intolerancia hidrocarbonada y la niña diagnosticada de DM2, mostraba disminuido el índice insulinogénico a los 120 minutos. Existe una clara correlación tanto de los parámetros clásicos de VG como de los obtenidos por DFA y Poincaré y la RI hepática. La correlación de la VG con los parámetros obtenidos tras la SOG nos conduce a pensar que también es informativa de la RI periférica. Sin embargo, esto no lo hemos medido desde un punto de vista estricto. La ausencia de alteración del índice insulinogénico a los 120 min nos informa sobre la conservación de la función residual de la célula beta la mayoría de los niños y adolescentes obesos. No encontramos relación entre la VG y la PA, GIMc, parámetros proinflamatorios, adipoquinas y disfunción endotelial en el conjunto muestral posiblemente por la ausencia de alteración de VG o por la influencia del factor tiempo de evolución en dicha correlación. La RI sí se correlaciona con el resto de los marcadores de riesgo metabólico: perfil lipídico, hepático, ácido úrico, PA clínica y por MAPA, grosor íntima media carotídea. Entre las adipoquinas leptina se correlacionó fuertemente con la RI y no obtuvimos correlación con resistina. Tampoco obtuvimos asociación entre moléculas de adhesión celular y RI. El grosor de la íntima media carotídea es mayor obesos. Se correlaciona con el grado de obesidad, tejido graso total, % masa grasa central, visceral y perímetro de cintura. También los marcadores inflamatorios y citoquinas se relacionan con el grado de adiposidad. Los niños obesos con síndrome metabólico presentan mayor VG que los obesos que no cumplen criterios del mismo. Por tanto, la VG no es diferente en niños obesos y normopeso en su conjunto. Los datos obtenidos del informe AGP podrían emplearse para el estudio de la VG en obesos, simplificando el mismo. El TIR entre 70-140 se ha mostrado como buen marcador. La VG de los niños obesos con RI sí es mucho mayor, destacando la mayor glucemia media, DE, CV y menor TIR 70-140, que en obesos sin RI. La VG está incrementada en niños con antecedentes familiares de DM 2 reflejando la importancia de los scores poligénicos-clínicos de predicción de la diabetes. Un IMC > 30,4 o IMT > 18,7 nos permiten discernir entre obesos con riesgo metabólico de aquellos sin riesgo en una valoración inicial. RI y VG están aumentadas en los niños y adolescentes obesos metabólicamente enfermos respecto a los metabólicamente sanos. Dado los hallazgos anteriores debemos insistir en todos aquellos aspectos del tratamiento que ayuden a reducir el exceso de peso y grado de adiposidad en los niños y adolescentes, aumentando nuestros esfuerzos en aquellos con mayor riesgo familiar de RI o los que ya la presentan en la infancia para evitar las complicaciones por todos conocidas del síndrome metabólico. Los endocrinólogos pediatras debemos ser persistentes y optimistas en el tratamiento de la obesidad infantil. Nuestra labor podría modificar no solo el riesgo actual sino el estilo de vida y con ello el desarrollo de comorbilidades futuras en los niños obesos.