Study of mitochondrial dynamics and function and autophagy and their relationship with cardiovascular complications in type 2 diabetes

La diabetes tipo 2 (T2D) es una enfermedad metabólica crónica de base inflamatoria cuya incidencia ha ido aumentando en los últimos años. Esta enfermedad metabólica también aumenta la predisposición a sufrir complicaciones cardiovasculares, que ponen en peligro la vida del paciente. Por ello, profundizar en el origen celular y molecular de la T2D facilitaría su prevención temprana y el retraso de las complicaciones cardiovasculares. En este contexto, esta tesis doctoral pretende describir algunas de las vías homeostáticas implicadas en la fisiopatología de la T2D en los leucocitos humanos. En concreto, se centra en el estudio de las alteraciones en la función mitocondrial, la inflamación, la autofagia y el estrés del retículo endoplásmico y su impacto en las interacciones leucocito-endotelio y en los marcadores de lesiones ateroscleróticas tempranas. Nuestra hipótesis es que las diferentes alteraciones fisiopatológicas de la diabetes tipo 2 afectan a la función de los leucocitos al perturbar la función mitocondrial y generar estrés oxidativo, estrés del retículo endoplásmico y activar la autofagia. Además, abordamos la influencia de diferentes enfoques terapéuticos, como el control glucémico, el tratamiento con metformina o el novedoso péptido antioxidante SS-31 dirigido a las mitocondrias, en esos mecanismos. Inicialmente, describimos que la autofagia, la producción de especies reactivas de oxígeno mitocondriales y las interacciones leucocito-endotelio están aumentadas en los leucocitos de pacientes con T2D. Curiosamente, encontramos correlaciones entre Beclina-1 y las interacciones leucocito-endotelio, lo que apunta a una regulación de la inflamación dependiente de la autofagia. A continuación, analizamos cómo influye el control glucémico en el grosor de la capa íntima-media de la carótida, un marcador de desarrollo temprano de la aterosclerosis, y su asociación con las interacciones leucocito-endotelio y la inflamación en pacientes con T2D. El control glucémico se mide por el porcentaje de hemoglobina glicosilada en sangre periférica, y se emplea en la práctica clínica habitual para evaluar la evolución de los pacientes desde el inicio de la T2D. Observamos que un control glucémico estricto es beneficioso para todos los parámetros medidos, lo que supone una estrategia terapéutica fácil y útil para la prevención de eventos ateroscleróticos. Paralelamente, describimos que el tratamiento con metformina puede mitigar las alteraciones de la dinámica mitocondrial en los leucocitos de pacientes con T2D. La metformina es uno de los tratamientos más prescritos y mejor descritos de la diabetes tipo 2. Entre sus numerosos efectos, inhibe la función del complejo I mitocondrial. Nuestros resultados coinciden con este dato y sugieren que la metformina ejerce un efecto protector sobre las mitocondrias, además de su conocido efecto hipoglucemiante. Como abordar la disfunción mitocondrial parece ser una terapia prometedora, nos propusimos determinar el efecto del SS-31. El SS-31 es un péptido antioxidante dirigido a las mitocondrias que puede amortiguar el exceso de especies reactivas de oxígeno gracias a su residuo dimetiltirosina. El tratamiento de leucocitos de pacientes con T2D con este antioxidante redujo la activación de la autofagia, el estrés del retículo endoplásmico y mejoró la función mitocondrial. El tratamiento con SS-31 también disminuyó las interacciones de los leucocitos con el endotelio, apuntando a una posible acción preventiva del SS-31 contra los eventos ateroscleróticos. En conjunto, estos resultados contribuyen a desentrañar los mecanismos que contribuyen a la fisiopatología de la T2D y sus comorbilidades cardiovasculares. También nos adentramos en los posibles efectos beneficiosos de diferentes enfoques terapéuticos como el seguimiento estricto del control glucémico o los tratamientos farmacológicos con metformina o SS-31 sobre la función mitocondrial y las vías homeostáticas celulares, proponiéndolos como posibles tratamientos antiateroscleróticos tempranos.