El papel de la serendipia en el descubrimiento de los fármacos antidepresivos y reguladores del humor

Los descubrimientos vinculados al azar o a la casualidad han constituido una constante permanente a lo largo de la historia de la ciencia, ámbito en el que se ha popularizado el uso del concepto “serendipia”. El origen de este término hay que buscarlo en la correspondencia mantenida entre el escritor, político e historiador inglés Horace Walpole y su compatriota, el diplomático Horace Mann, y en concreto en una epístola en la que se hace referencia al clásico cuento de origen persa Los tres príncipes de Serendip, donde se recogen los dos componentes que deberían integrar el concepto de serendipia: “accidente y sagacidad”. Pero no pueden considerarse sinónimos las acepciones “descubrimiento fortuito” y “serendipia”, pues este último término, además de a la casualidad, hace referencia adicional a la sagacidad del investigador, aunque con este término se han venido refiriendo tradicionalmente los analistas a aquellos descubrimientos o hallazgos de carácter afortunado e inesperado, eventos fortuitos o coincidencias accidentales. Sin embargo, en la presente tesis doctoral se ha postulado que existe una diferencia estructural en este planteamiento; la sagacidad siempre precede y conduce a la observación en los descubrimientos no serendípicos, pero en los descubrimientos serendípicos, la sagacidad se manifiesta después de la observación inesperada. No obstante, incluso esta apreciación arrastra problemas interpretativos, pues los científicos, una vez que ha acontecido su descubrimiento, tienden a explicarlo como consecuencia de unas hipótesis de trabajo perfectamente planificadas, incluso cuando estos tienen lugar de una forma absolutamente azarosa. En este sentido, el descubrimiento de la mayor parte de los agentes psicofarmacológicos que revolucionaron la asistencia psiquiátrica tampoco ha escapado a esta conceptualización. La mayor parte de estos descubrimientos han sido considerados, incluso por los propios investigadores involucrados en ellos, como consecuencia de la intervención del azar o de la serendipia. Sin embargo, el uso del concepto serendipia para caracterizar estos descubrimientos es, cuando menos, confuso y contradictorio. Precisamente estas diferencias de opinión acerca del papel de los descubrimientos fortuitos o azarosos radican básicamente en la ambigüedad semántica de este concepto. En esta tesis doctoral se ha desglosado el papel real que desempeñó la serendipia en los hallazgos que confluyeron en el descubrimiento de los fármacos empleados durante los últimos 70 años (desde la denominada “revolución de la psicofarmacología” en la década de 1950) en el tratamiento de los trastornos del humor, fármacos antidepresivos y reguladores del humor, de acuerdo con una definición operativa y categorial de serendipia que ha sido publicada por el grupo de investigación dirigido por el doctorando. Las afirmaciones acerca de que los descubrimientos más importantes de la psicofarmacología fueron fortuitos suelen implicar que la casualidad fue condición necesaria y suficiente en esos acontecimientos. Sin embargo, rara vez la casualidad fue una condición suficiente. En los primeros momentos de la moderna era psicofarmacológica, los descubrimientos serendípicos puros, en contra de lo que se ha venido postulando, fueron más bien escasos. La mayoría de ellos presentan un carácter mixto, en el que se mezclan hallazgos serendípicos y no serendípicos. Estos hechos pueden favorecer la existencia de las anteriormente mencionadas contradicciones entre autores, algunos de los cuales los interpretan únicamente desde la perspectiva del azar, pues estiman que los resultados de los ensayos clínicos son un mero continuum de los hallazgos serendípicos iniciales y todo debería ser considerado como un descubrimiento único y no como eventos separados. En cualquier caso, y excluyendo aquellos casos de diseño racional de medicamentos, casi siempre nos encontraríamos frente a un cóctel de azar e ingenio, de accidente y de perspicacia científica. En la presente tesis se defiende la hipótesis del paulatino paso en el arquetipo del descubrimiento de agentes antidepresivos y estabilizadores del humor desde un periodo inicial en que dominaba un patrón mixto, mezcla de hallazgos serendípicos y no serendípicos, a un periodo más moderno en el que la serendipia ha perdido protagonismo y ha triunfado la política de diseño racional de los fármacos. Para contrastar esta hipótesis, se utilizó la definición operativa de serendipia propuesta por nuestro grupo, basada en cuatro patrones diferentes de imputabilidad, que permitió reflexionar sobre el papel real que desempeñó la serendipia en los hallazgos que han configurado el descubrimiento de los agentes antidepresivos y eutimizantes. Esta definición operativa de serendipia, en relación a los descubrimientos científicos, se basa en cuatro patrones diferentes de imputabilidad: un patrón I, que englobaría a los descubrimientos serendípicos puros; el patrón II haría referencia a los descubrimientos serendípicos iniciales, en algunos casos realizados en animales de laboratorio, que conducen secundariamente a descubrimientos no serendípicos; el patrón III incluiría a los descubrimientos no serendípicos asociados secundariamente a descubrimientos de carácter serendípico; finalmente, el patrón IV hace referencia a los descubrimientos no serendípicos. En este último patrón, los fármacos surgieron, al margen de la serendipia, de programas de investigación sistemáticos diseñados específicamente para desarrollar medicamentos eficaces en diferentes trastornos psiquiátricos. Previamente a la aplicación de los criterios de imputabilidad, se realizó un detallado estudio histórico del proceso de desarrollo de cada uno de los fármacos analizados, recurriendo a los artículos originales en los que se publicaron los primeros datos farmacológicos y clínicos de los mismos. Para ello se han empleado las bases de datos más relevantes en este campo (EMBASE, SCOPUS y Web of Science); los servicios de documentación de las compañías farmacéuticas que han comercializado dichos medicamentos; la serie de entrevistas realizadas por David Healy, publicadas en los volúmenes The Psychopharmacologists (Arnold – Oxford University Press); los textos históricos redactados por los propios investigadores y descubridores de todos estos agentes, publicados en la colección The History of Psychopharmacology, del International College of Neuropsychopharmacology, coordinada por Thomas A. Ban, David Healy y Edward Shorter y editada por Animula Publishing House; la documentación disponible en la Network for the History of Neuropsychopharmacology, coordinada por Thomas A. Ban (Vanderbilt University), de la que el doctorando es miembro; y el fondo documental sobre historia de la psicofarmacología del grupo de trabajo que dirige también el doctorando, línea de investigación desarrollada durante los últimos 26 años. Los resultados de esta tesis doctoral se presentan en 5 documentos. Así, el Documento 1 centra al lector en el contexto histórico del proceso de desarrollo de cada uno de los fármacos antidepresivos, en el Documento 2 se analiza el papel de la serendipia en el descubrimiento y la introducción clínica de los clásicos fármacos antidepresivos, mientras en el Documento 3 se aborda este rol de la serendipia en relación con los agentes antidepresivos modernos. El Documento 4 analiza el descubrimiento y el contexto histórico de todos los fármacos empleados en la actualidad en el tratamiento de los pacientes con trastorno bipolar y, finalmente, en el Documento 5 se estudia el papel y relevancia de la serendipia en el proceso de descubrimiento e introducción en terapéutica de estos agentes eutimizantes. Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral confirman que los hallazgos serendípicos puros (patrón tipo I) son bastante excepcionales, pudiéndose catalogar únicamente como tales los descubrimientos del efecto anticonvulsivante del ácido valproico y el posterior efecto eutimizante del valproato. Por el contrario, la mayoría de los hallazgos presentan un carácter mixto, en el que se mezclan hallazgos serendípicos y no serendípicos, y generalmente siguen un patrón consistente que parte de una observación inicial serendípica (patrón tipo II). Tal es el caso de las sales de litio, la imipramina, la iproniazida, la mianserina y la moclobemida. Mucho menos frecuentes han sido los patrones mixtos que comienzan con una apreciación no serendípica que conduce secundariamente a descubrimientos de carácter serendípico (patrón tipo III), que sólo se ha puesto de manifiesto en el caso de la lamotrigina en el tratamiento preventivo de nuevos episodios depresivos del trastorno bipolar y de la acción antidepresiva de la esketamina. Entre los descubrimientos no serendípicos (patrón tipo IV) se encuentran el desarrollo de la fluoxetina y del resto de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y otros nuevos antidepresivos de diferentes familias, así como el descubrimiento del efecto antimaníaco de los antipsicóticos atípicos.