Síntesis diasteroselectiva de sistemas terpénicos con esqueleto de isoespongiano y 25-norescalarano

Loading...
Thumbnail Image
Publication date
2012
Reading date
21-12-2012
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Metrics
Export
Abstract
Esta Tesis describe la síntesis de sistemas terpénicos de tipo isoespongiánico y 25-norescalaránico. En el primer capítulo se describe la síntesis de sistemas diterpénicos con esqueleto carbocíclico de isoespongiano a partir del monoterpeno (S)-carvona. En la misma este monoterpeno es empleado como sintón quiral del anillo C e incorporado al esqueleto tretracíclico de isoespongiano vía una estrategia sintética del tipo C→ABC→ABCD, empleando para su elaboración como etapas clave una reacción de Diels-Alder intramolecular de un 1,3,9-decatrieno para la construcción de los anillos AB y una reacción de metátesis de cierre de anillo de un éter de bis-alilo para la construcción del anillo D. Esta estrategia ha permitido completar de forma eficaz la síntesis de marginatona [isoespongia-13,15-dien-12-ona], uno de los compuestos más representativos de este grupo de terpenos, así como diversos análogos no naturales que presentan agrupaciones oxigenadas en las posiciones C-3 y/o C-12, todos ellos no fácilmente sintetizables a través de las rutas sintéticas de isoespongianos descritas previamente en la literatura. La misma estrategia se ha adaptado para la preparación de otros sistemas isoespongiánicos funcionalizados en la posición angular C-20, a través de la funcionalización previa del grupo isopropenilo de la carvona en las etapas iniciales de la síntesis. A través de esta modificación de la estrategia sintética se han sintetizado los isoespongianos naturales funcionalizados en esta posición (-)-marginatafurano [ácido isoespongia-13,15-dien-20-oico] y (-)-20-acetoximarginatona [acetato de 12-oxo-isoespongia-13,15-dien-20-ilo] representando las primeras síntesis descritas para la preparación de este tipo de diterpenos tetracíclicos. Estas síntesis han permitido determinar inequívocamente la estereoquímica absoluta de los dos isoespongianos naturales sintetizados. El trabajo sintético desarrollado ha generado una pequeña colección de compuestos con esqueleto de isoespongiano que ha permitido realizar una evaluación preliminar de su actividad biológica, la cual no había sido previamente examinada para este tipo de diterpenos. Este estudio se ha centrado en la evaluación de estos compuestos como inhibidores de la cadena respiratoria mitocondrial (complejos I III y IV), actividad que ha sido asociada frecuentemente a agentes antitumorales y pesticidas, sobre partículas submitocondriales de corazón de ternera. Algunos de estos compuestos han mostrado una moderada actividad inhibidora, con valores de IC50 del orden micromolar, obteniéndose también algunas conclusiones sobre la correlación estructura-actividad. En el segundo capítulo se describe la síntesis de sistemas sesterterpénicos con esqueleto carbocíclico de 25-norescalarano partiendo también del monoterpeno (S)-carvona, el cual es empleado como sintón sintético del anillo C, que es incorporado en su totalidad al esqueleto tretracíclico de 25-norescalarano vía una estrategia sintética del tipo C→ABC→ABCD. En la misma se emplean como etapas clave una reacción de Diels-Alder intramolecular de un 1,3,9-decatrieno para la construcción de los anillos AB y una segunda reacción de Diels-Alder intramolecular entre un sistema 1,3-diénico y una agrupación etinilsilano dienofílica para la elaboración del anillo D. El esqueleto de 25-nor-escalarano se completa con una carbonilación catalizada por paladio para incorporar el carbono C-24 que completa el esqueleto 25-nor-escalaránico Esta estrategia ha permitido completar de forma eficaz y por primera vez la síntesis de los 25-nor-escalaranos de origen natural, hyrtial [acetoxi-25-norescalar-16-en-24-al] y 12-deacetil-hyrtial [hidroxi-25-norescalar-16-en-24-al]. La utilidad de la estrategia sintética desarrollada no solo permite la preparación de estos sistemas, ya que se ha mostrado que algunos de los intermedios de la misma pueden ser adecuados para la preparación de escalaranos y sistemas estructuralmente relacionados.
Description
Bibliographic reference
Collections