La distrofia miotónica tipo 1 (DM1), o enfermedad de Steinert, es la distrofia muscular más común en adultos, causada por la expansión del triplete CTG en la región 3’UTR del gen DMPK. Esta alteración genética provoca la formación de transcritos mutantes que secuestran proteínas esenciales como MBNL1, alterando procesos celulares críticos como el splicing alternativo del ARN. Este defecto molecular, conocido como espliceopatía, explica muchos de los síntomas característicos de la enfermedad. Sin embargo, los mecanismos responsables de la severa atrofia muscular que afecta a los pacientes con DM1 aún no se comprenden completamente. En esta tesis se analiza la contribución de la hiperactivación de la autofagia y del sistema ubiquitina-proteasoma (UPS), procesos esenciales para la degradación y reciclaje celular, como factores clave en la atrofia muscular. En particular, se profundiza en el eje patológico MSI2>miR-7>autofagia, identificado como un regulador esencial de estas rutas. El primer capítulo emplea un modelo murino HSALR para investigar cómo la sobreexpresión de MSI2 influye en la patogénesis de la DM1. Los hallazgos muestran un aumento en la actividad autofágica, además de un deterioro de las fibras musculares y una reducción de la fuerza muscular. Estos resultados confirman que MSI2 desempeña un papel central en la atrofia muscular, independientemente de los mecanismos mediados por las proteínas MBNL1 o CELF1. El segundo capítulo examina cómo el secuestro nuclear de miR-107 por las expansiones CTG de los transcritos mutantes de DMPK desregula el eje MSI2>miR-7>autofagia. Diferentes ensayos experimentales confirman que miR-107 se une directamente a las repeticiones CTG y regula la expresión de DMPK. Además, el tratamiento con un mimético de miR-107 (agomir-107) rescata los niveles de expresión de MSI2 y de miR-7, lo que reduce la actividad autofágica y mitiga los efectos musculares de la enfermedad. En el tercer capítulo se evalúa el potencial terapéutico del ácido oleico (OA), un regulador alostérico de MSI2. Este ácido graso, reducido en modelos celulares de DM1, mejora la biogénesis de miR-7 al inhibir su interacción con MSI2, lo que restaura la actividad de miR-7, reduce la hiperactivación de la autofagia y promueve la diferenciación muscular. Asimismo, se relaciona la deficiencia de OA con la menor expresión de SCD1, la enzima responsable de su síntesis, lo que sugiere un vínculo entre el metabolismo lipídico y la patogénesis de la DM1. En conclusión, esta tesis identifica al eje MSI2>miR-7>autofagia como un mediador clave de la atrofia muscular en la DM1, destacando la sobreexpresión de MSI2 como un factor central en este proceso, causado por el secuestro de miR-107 en los transcritos mutantes de DMPK. Además, se resalta la deficiencia de ácido oleico, como una alteración que estaría exacerbando este eje patológico, proponiendo la regulación de la actividad de la enzima SCD1 como una nueva estrategia terapéutica.
