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Language Estudio del efecto de los fármacos losartán y nintedanib sobre la fibrosis cardíaca
| dc.contributor.advisor | Álvarez Ribelles, Ángeles | |
| dc.contributor.advisor | Martínez Cuesta, María Ángeles | |
| dc.contributor.author | Ortega Luna, Raquel | |
| dc.contributor.other | Departament de Farmacologia | |
| dc.date.accessioned | 2025-03-28T09:41:05Z | |
| dc.date.available | 2025-03-28T09:41:05Z | |
| dc.date.issued | 2025 | |
| dc.date.submitted | 2025-03-26 | |
| dc.description.abstract | La fibrosis cardíaca es un proceso patológico asociado a la insuficiencia cardíaca (IC), caracterizado por la acumulación excesiva de matriz extracelular (MEC) en el miocardio. Este proceso es predominantemente impulsado por el factor de crecimiento transformante beta 1 (TGF-b1), el cual regula la activación de los cardiofibroblastos (CFs), las principales células efectoras de la fibrosis. Actualmente, no existen terapias farmacológicas específicamente dirigidas a la fibrosis cardiaca, y apenas existen estudios en células humanas. Existen algunos fármacos aprobados para la fibrosis pulmonar [pirfenidona (PFD) – inhibidor de TGF-b1, y nintedanib (NTB) – inhibidor del receptor tirosina quinasa], y otros fármacos en fases preclínicas tempranas [cilengitide (CIL) – inhibidor de integrinas] que se están investigando a nivel cardíaco. El objetivo fue analizar el efecto del NTB, CIL y PFD en la fibrosis cardíaca, comparado con el losartán (LOS), inhibidor del receptor de la angiotensina II incluido en las guías clínicas actuales para el tratamiento de la IC. En el cultivo primario de CFs humanos, únicamente el NTB mostró efectos significativos, siendo capaz de reducir la expresión de genes profibróticos (COL1A1, COL3A1, FN1, CDH2, TGF-b1 y PDGFRa). Sin embargo, sorprendió el aumento obtenido en la expresión de los genes ACTA2, S100A4 y PDGFRb. El NTB no modificó la expresión de genes reguladores de la MEC como, MMP9 y TIMP1. El efecto per se de NTB normalizó a niveles basales la expresión de genes profibróticos incrementados por TGF-b1 (COL1A1, ACTA2 y CDH2). El NTB fue capaz de revertir la sorprendente disminución de la expresión de S100A4, y el esperado aumento de la MMP9 inducido por el estímulo de TGF-b1. Adicionalmente, NTB disminuyó la migración de los CFs tras 24h de tratamiento. La mayoría de estas acciones 'per se' y de reversión del TGF-b1 provocados por el fármaco NTB sugieren un efecto antifibrótico, pero la capacidad de incrementar la expresión de ACTA2, e incluso exacerbar el efecto del TGF-b1 sobre este gen, sugiere un comportamiento muy singular en los CFs humanos. El NTB se comportó de forma dual sobre la inflamación a nivel tisular y sistémica. En los CFs, NTB aumentó la expresión génica de IL-6 y de las moléculas de adhesión, ICAM-1 y VCAM-1. En cambio, a nivel sistémico, revirtió el aumento de la expresión de la molécula de adhesión (Mac-1) inducido por TNF-a, únicamente en monocitos. En el modelo in vivo de infarto de miocardio (IM) inducido por la ligadura de la arteria coronaria (LAD), a los 14 días de la cirugía aumentó significativamente la infiltración leucocitaria, los depósitos de colágeno y la expresión de genes profibróticos (col1a1, col3a1, fn1, timp1 y tgf-b1) en el tejido cardíaco de ratón. Aunque la proliferación celular disminuyó, hubo una ligera tendencia del proceso de angiogénesis. Tras 14 días de tratamiento con NTB (LAD+NTB), los niveles plasmáticos de troponina I, la expresión génica de il-6 y los genes col1a1, fn1 y timp1, aumentó significativamente respecto al grupo LAD+vehículo, sugiriendo una respuesta de daño inflamatoria y fibrótica 'per se' del NTB en los animales de experimentación. Estos hallazgos abren nuevas posibilidades para la investigación de fármacos antifibróticos en la fibrosis cardíaca, pero también sugieren estudios adicionales para comprender completamente su eficacia y mecanismos en el tratamiento de esta patología, ya que la particularidad del tejido cardíaco, la variabilidad de especie y la génesis del daño, pueden influir en la ineficacia del NTB en el tratamiento de la fibrosis cardíaca. | |
| dc.format.extent | 315 p. | |
| dc.identifier.uri | https://hdl.handle.net/10550/108780 | |
| dc.language.iso | es | |
| dc.rights.accessRights | open access | |
| dc.subject | fibrosis cardíaca | |
| dc.subject | infarto de miocardio | |
| dc.subject | cardiofibroblastos humanos | |
| dc.subject | nintedanib | |
| dc.subject.unesco | UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS | |
| dc.title | Estudio del efecto de los fármacos losartán y nintedanib sobre la fibrosis cardíaca | |
| dc.type | doctoral thesis |
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