Se define la Medicina perioperatoria como la asistencia integral, multidisciplinar y centrada en el paciente desde la indicación de un proceso quirúrgico hasta su recuperación completa. Estos tres conceptos permiten sinérgicamente obtener una asistencia de calidad y mejores resultados. El objetivo de esta tesis ha sido plasmar este nuevo modo de entender la atención médica perioperatoria a través varios proyectos de investigación. Se han agrupado en cuatro bloques principales: estrategia individualizada de neumoperitoneo, ventilación mecánica y bloqueo neuromuscular en cirugía laparoscópica, y la estrategia analgésica en cirugía oncológica. Bloque 1: Estrategia individualizada de neumoperitoneo en cirugía laparoscópica. En el capítulo 2, se detalla el estudio observacional multicéntrico ‘Individualized PneumoPeritoneum pressure in Colorectal Laparoscopic Surgery’ (IPPColLapSe I). Se reclutaron 92 pacientes y se excluyeron 14 por conversión a cirugía abierta. Se confirma que una estrategia individualizada de presión del neumoperitoneo es factible en todos los pacientes y aceptada por los equipos quirúrgicos. En 61 de los 78 pacientes (78%) se obtuvieron adecuadas condiciones quirúrgicas a la mínima presión intraabdominal (8 mmHg). El análisis de la relación entre la presión del neumoperitoneo y la “driving pressure” respiratoria resultó ser casi lineal. El volumen intraabdominal medio estimado con el que se realiza la cirugía laparoscópica colorrectal con adecuadas condiciones fue 3,2 L. Se confirma nuestra hipótesis de que la aplicación de un paquete de medidas permite disminuir la presión del neumoperitoneo utilizada manteniendo unas adecuadas condiciones quirúrgicas en cirugía laparoscópica colorrectal. Esta estrategia individualizada de presión del neumoperitoneo también permite disminuir la “driving pressure” respiratoria. El Capítulo 3 recoge la publicación del protocolo del ensayo clínico con medicamentos, de bajo nivel de intervención, randomizado, multicéntrico, “Individualized PneumoPeritoneum pressure in Colorectal Laparoscopic Surgery versus standard theraphy” (IPPColLapSe II), no dispone, por tanto, de resultados ni conclusión. En el capítulo 4, se detalla el ensayo clínico con medicamentos de bajo nivel de intervención, randomizado, multicéntrico, “Individualized PneumoPeritoneum pressure in Colorectal Laparoscopic Surgery versus standard theraphy” (IPPColLapSe II). Se reclutaron 166 pacientes, 85 recibieron una estrategia de presión de neumoperitoneo individualizada (IPP) y 81 una estrategia de presión estándar (SPP). La IPP se asocia a una mayor probabilidad de mejor recuperación medida mediante la escala de calidad de recuperación postoperatoria (PQRS) en el dominio fisiológico [odds ratio (OR) 2,77, IC95% 1,19 a 6,40, p=0,017; risk ratio (RR) 1,82, IC95% 1,79 a 1,87, p=0,049)]. La IPP también se asocia a una mayor probabilidad de mejor recuperación del PQRS en el dominio emocional (p=0,013) y en la recuperación global (p=0,011). Los eventos adversos intraoperatorios fueron asimismo menos frecuentes en el grupo (IPP) (p<0,001), así como la relación neutrófilos-linfocitos en plasma (p=0,029). No hubo diferencias en los otros objetivos. Se confirma nuestra hipótesis de que una estrategia de presión de neumoperitoneo individualizada mejoraría la calidad de recuperación postoperatoria comunicada por el paciente, PQRS, en el día 1 del postoperatorio. De este modo, la colaboración multidisciplinar con los cirujanos ha permitido demostrar que una estrategia individualizada de presión del pneumoperitoneo en cirugía laparoscópica colorrectal: es factible, permite disminuir la presión intraabdominal a la mínima (8 mmHg) en la mayoría de casos, manteniendo adecuadas condiciones quirúrgicas, presenta menos complicaciones intraoperatorias y menos inflamación, y que, integrando al paciente en la evaluación a través de los resultados por él comunicados, se asocia a una recuperación más rápida, que una estrategia estándar de presión fija. Bloque 2: Estrategia de ventilación mecánica en cirugía laparoscópica En el capítulo 5 se detalla el ensayo clínico prospectivo cruzado “Intraabdominal Pressure Targeted Positive End-expiratory Pressure during Laparoscopic Surgery. An open-label, nonrandomized, crossover, clinical trial” (IPPColLapSe III), donde se incluyeron y analizaron 30 pacientes. La presión positiva al final de la espiración (positive end-expiratory pressure, PEEP) titulada fue 10, 14 y 17 cmH2O para una presión del neumoperitoneo de 8, 12, y 15 mmHg, respectivamente. Comparado con una estrategia de PEEP fija de 5 cmH2O, la estrategia de PEEP titulada se asocia a menor “driving pressure” transpulmonar media a una presión intraabdominal (PIA) de 8 mmHg (7 [5 a 8] frente a 9 [7 a 11] cmH2O; p=0,010; diferencia 2 [IC95% CI 0,5 a 4 cmH2O]); de 12 mmHg (7 [4 a 9] frente a 10 [7 a 12] cmH2O; p=0,002; diferencia 3 [1 a 5] cmH2O); y de 15 mmHg (7 [6 a 9] frente a 12 [8 a 15] cmH2O; p<0,001; diferencia de 4 [2 a 6] cmH2O). El efecto de una estrategia de PEEP titulada comparado con una estrategia de PEEP fija en la “driving pressure” del sistema respiratorio es comparable al efecto en la “driving pressure” transpulmonar, a pesar de que la “driving pressure” del sistema respiratorio fue mayor que la transpulmonar en todos los niveles de presión intrabdominal del neumoperitoneo. De este modo se confirma la hipótesis de que una estrategia orientada a igualar los niveles de PEEP a los niveles de presión intraabdominal del neumoperitoneo previene el aumento en la “driving pressure” transpulmonar y del sistema respiratorio en cirugía laparoscópica. En el capítulo 6 se incluye el metaanálisis de los estudios IPPColLapSe I, II y III (capítulos 2, 3, 4 y 5) en los que se utilizó la misma metodología para la generación del neumoperitoneo y el cálculo de la compliance abdominal, recogiendo datos de la estrategia ventilatoria. Se demuestra que la presión intraabdominal del neumoperitoneo en los rangos habituales utilizados en cirugía laparoscópica tiene una relación no lineal con el volumen intraabdominal alcanzado y una relación lineal con las presiones de vía aérea. El incremento de volumen intraabdominal alcanza una meseta a 6,0 L [IC95% 5,9 a 6,2]. La variación de volumen con relación al aumento de presión intraabdominal disminuye a niveles de presión intraabdominal de 9,8 [IC95% 9,7 a 9,9] a 12,2 [12,0 a 12,3] mmHg. El ratio de transmisión abdomino-torácica fue de 0,65 [IC95% 0,62 a 0,68], de modo que 1 mmHg de PIA aumenta las presiones en vía aérea 0,88 cmH2O. Se confirma la hipótesis de que se debería identificar esta relación y realizar la cirugía laparoscópica por debajo del umbral de presión intraabdominal en el cual la ganancia de volumen intraabdominal disminuye. De este modo, una visión integral de la estrategia de ventilación mecánica, entendiendo el impacto de la presión del neumoperitoneo en las presiones del sistema respiratorio, permite, utilizando una estrategia individualizada de neumoperitoneo y una PEEP titulada, disminuir la “driving pressure”. Futuros estudios podrán analizar si permite disminuir las complicaciones pulmonares postoperatorias. Bloque 3: Estrategia de bloqueo neuromuscular en cirugía laparoscópica En el capítulo 7 se incluyeron para este subanálisis 2084 pacientes sometidos a cirugía electiva colorrectal que participaron en el estudio “Postoperative Outcomes Within an Enhanced Recovery After Surgery Protocol (POWER)”. En el análisis multivariante no se encontraron diferencias en complicaciones moderadas-severas (174 (25,7%) frente a 124 (27,1%); p=0,607), estancia hospitalaria (10,8 ± 11,1 frente a 11,0 ± 12,6) días; p=0,683) y mortalidad (6 (0,9%) frente a 5 (1,1%); p=0,840) entre los grupos que recibieron un manejo óptimo del bloqueo neuromuscular (monitorización cuantitativa y reversión farmacológica) y los que no lo recibieron. En el análisis univariante se encontró que los pacientes revertidos con neostigmina presentaban mayor mortalidad que los revertidos con sugammadex (3 (2,7%) frente a 3 (0,5%); p=0,048). No se puede confirmar la hipótesis de que un manejo óptimo del bloqueo neuromuscular, en el contexto de un programa de recuperación intensificada se asocie a menores complicaciones postoperatorias. En el contexto de programas recuperación intensificada en cirugía laparoscópica colorrectal en el que se evalúan paquetes de medidas es difícil establecer el peso de cada medida individual en los resultados globales. Esto podría explicar por qué no hemos podido demostrar asociación entre un manejo óptimo y una disminución de las complicaciones. Bloque 4: Estrategia analgésica en cirugía oncológica En el capítulo 8 se incluyeron finalmente en la revisión sistemática 13 artículos que cumplieron los criterios preestablecidos. No se realizó un metaanálisis cuantitativo dada la heterogeneidad de los estudios. La revisión indica que no hay evidencia que apoye evitar el uso de opioides perioperatorios con el objetivo de disminuir el riesgo de recidiva tumoral en cáncer colorrectal. De este modo no se confirma la hipótesis de que los opioides perioperatorios se asocian a peores resultados oncológicos a largo plazo. En el capítulo 9 se detalla un estudio observacional “Mu opioid receptor 1 (MOR1) expression in colorectal cancer and disease-free survival relationship (Morocco). Five-year follow-up”. Se incluyeron 174 pacientes. La expresión de MOR1 estaba aumentada en el tumor con respecto al tejido sano adyacente, pero no se relacionó con una menor supervivencia libre de enfermedad (disease free survival-DFS) o con la supervivencia global (overall survival). De modo que, aunque hay un aumento de la expresión de receptor opioide mu tipo 1 (MOR1) en el tejido tumoral, no podemos confirmar la hipótesis ya que no se asocia a una menor supervivencia libre de enfermedad. Aunque hay múltiples evidencias de investigación básica en las que se asocia de manera general el uso de opioides con inmunosupresión y se demuestra un aumento de la expresión de MOR 1 en el tejido tumoral, en el contexto clínico del cáncer colorrectal no es posible asociar el uso perioperatorio de fármacos opioides con una menor supervivencia libre de enfermedad. De manera que no hay evidencia que sustente la retirada de los fármacos opioides como pilar fundamental en la analgesia multimodal de los pacientes oncológicos con cáncer colorrectal sometidos a un procedimiento quirúrgico. En medicina perioperatoria en el paciente oncológico: 1. La colaboración multidisciplinar a través de una estrategia individualizada de presión del neumoperitoneo en cirugía laparoscópica colorrectal permite disminuir la presión intraabdominal manteniendo adecuadas condiciones quirúrgicas. 2. Una estrategia individualizada de presión del neumoperitoneo en cirugía laparoscópica colorrectal se asocia a una recuperación más rápida reportada por el paciente. 3. Una estrategia individualizada de presión del neumoperitoneo permite disminuir la “driving pressure” del sistema respiratorio. 4. Una estrategia orientada a igualar los niveles de PEEP a los niveles de presión intraabdominal del neumoperitoneo previene el aumento en la “driving pressure” transpulmonar y del sistema respiratorio en cirugía laparoscópica. 5. La presión intraabdominal del neumoperitoneo en los rangos habituales utilizados en cirugía laparoscópica tiene una relación no lineal con el volumen intraabdominal alcanzado y una relación lineal con las presiones de vía aérea. 6. Un manejo óptimo del bloqueo neuromuscular (monitorización cuantitativa y reversión farmacológica) no se asocia a menores complicaciones postoperatorias en programas de recuperación intensificada en cirugía colorrectal. 7. El uso de fármacos opioides en la analgesia multimodal perioperatoria de los pacientes oncológicos con cáncer colorrectal no se relaciona con una disminución de la supervivencia libre de enfermedad.

Perioperative medicine is defined as comprehensive, multidisciplinary and patient-centered care from the indication of a surgical process to full recovery. These three concepts synergistically allow quality care and better results to be obtained. The objective of this thesis has been to capture this new way of understanding perioperative medical care through various research projects. They have been grouped into four main blocks: individualized strategy for pneumoperitoneum, mechanical ventilation and neuromuscular blockade in laparoscopic surgery, and the analgesic strategy in oncological surgery. Block 1: Individualized pneumoperitoneum strategy in laparoscopic surgery. Chapter 2 details the multicenter observational study 'Individualized PneumoPeritoneum pressure in Colorectal Laparoscopic Surgery' (IPPColLapSe I). 92 patients were recruited and 14 were excluded due to conversion to open surgery. It is confirmed that an individualized pneumoperitoneum pressure strategy is feasible in all patients and accepted by surgical teams. In 61 of the 78 patients (78%) adequate surgical conditions were obtained at the minimum intra-abdominal pressure (8 mmHg). Analysis of the relationship between pneumoperitoneum pressure and respiratory driving pressure turned out to be almost linear. The estimated mean intra-abdominal volume with which colorectal laparoscopic surgery is performed under adequate conditions was 3.2 L. Our hypothesis that the application of a package of measures allows the pneumoperitoneum pressure used to be reduced while maintaining adequate surgical conditions in surgery is confirmed. colorectal laparoscopy. This individualized pneumoperitoneum pressure strategy also makes it possible to reduce respiratory driving pressure. Chapter 3 contains the publication of the protocol of the clinical trial with drugs, with a low level of intervention, randomized, multicenter, "Individualized PneumoPeritoneum pressure in Colorectal Laparoscopic Surgery versus standard therapy" (IPPColLapSe II), therefore, it does not have results or conclusion. Chapter 4 details the multicenter, randomized, low-intervention drug clinical trial “Individualized PneumoPeritoneum pressure in Colorectal Laparoscopic Surgery versus standard therapy” (IPPColLapSe II). A total of 166 patients were recruited, 85 receiving an individualized pneumoperitoneum pressure (IPP) strategy and 81 receiving a standard pressure strategy (SPP). PPI is associated with a higher probability of better recovery measured by the postoperative recovery quality scale (PQRS) in the physiological domain [odds ratio (OR) 2.77, 95% CI 1.19 to 6.40, p=0.017 ; risk ratio (RR) 1.82, 95% CI 1.79 to 1.87, p=0.049)]. The IPP is also associated with a greater probability of better recovery from the PQRS in the emotional domain (p=0.013) and in global recovery (p=0.011). Intraoperative adverse events were also less frequent in the IPP group (p<0.001), as was the plasma neutrophil-lymphocyte ratio (p=0.029). There were no differences in the other objectives. Our hypothesis that an individualized pneumoperitoneum pressure strategy would improve patient-reported postoperative recovery quality, PQRS, on postoperative day 1 is confirmed.n this way, multidisciplinary collaboration with surgeons has made it possible to demonstrate that an individualized pneumoperitoneum pressure strategy in laparoscopic colorectal surgery: is feasible, allows intra-abdominal pressure to be reduced to a minimum (8 mmHg) in most cases, maintaining adequate conditions surgical procedures, presents fewer intraoperative complications and less inflammation, and that, integrating the patient in the evaluation through the results communicated by him, is associated with a faster recovery, than a standard strategy of fixed pressure. Block 2: Mechanical ventilation strategy in laparoscopic surgery Chapter 5 details the prospective crossover clinical trial “Intraabdominal Pressure Targeted Positive End-expiratory Pressure during Laparoscopic Surgery. An open-label, nonrandomized, crossover, clinical trial” (IPPColLapSe III), where 30 patients were included and analyzed. Positive end-expiratory pressure (PEEP) titration was 10, 14, and 17 cmH2O for a pneumoperitoneum pressure of 8, 12, and 15 mmHg, respectively. Compared with a fixed PEEP strategy of 5 cmH2O, the titrated PEEP strategy is associated with lower mean transpulmonary driving pressure at an intra-abdominal pressure (IAP) of 8 mmHg (7 [5 to 8] vs 9 [7 to 11 ] cmH2O, p=0.010, difference 2 [CI95% CI 0.5 to 4 cmH2O]); 12 mmHg (7 [4 to 9] vs. 10 [7 to 12] cmH2O; p=0.002; difference 3 [1 to 5] cmH2O); and 15 mmHg (7 [6 to 9] vs. 12 [8 to 15] cmH2O; p<0.001; difference 4 [2 to 6] cmH2O). The effect of a titrated PEEP strategy compared to a fixed PEEP strategy on respiratory system driving pressure is comparable to the effect on transpulmonary driving pressure, although respiratory system driving pressure was higher than the transpulmonary at all levels of intra-abdominal pressure of the pneumoperitoneum. This confirms the hypothesis that a strategy aimed at matching PEEP levels to intra-abdominal pressure levels of the pneumoperitoneum prevents increased transpulmonary and respiratory system driving pressure in laparoscopic surgery. Chapter 6 includes the meta-analysis of the IPPColLapSe I, II and III studies (chapters 2, 3, 4 and 5) in which the same methodology was used for the generation of pneumoperitoneum and the calculation of abdominal compliance, collecting data of the ventilatory strategy. It is shown that the intra-abdominal pressure of the pneumoperitoneum in the usual ranges used in laparoscopic surgery has a non-linear relationship with the intra-abdominal volume achieved and a linear relationship with airway pressures. The increase in intra-abdominal volume reaches a plateau at 6.0 L [95% CI 5.9 to 6.2]. The volume variation in relation to the increase in intra-abdominal pressure decreases at intra-abdominal pressure levels from 9.8 [95% CI 9.7 to 9.9] to 12.2 [12.0 to 12.3] mmHg. The abdominal-thoracic transmission ratio was 0.65 [95% CI 0.62 to 0.68], so that 1 mmHg of IAP increases airway pressure by 0.88 cmH2O. The hypothesis that this relationship should be identified and laparoscopic surgery performed below the intra-abdominal pressure threshold at which intra-abdominal volume gain decreases is confirmed. In this way, a comprehensive vision of the mechanical ventilation strategy, understanding the impact of the pneumoperitoneum pressure on the pressures of the respiratory system, allows, using an individualized pneumoperitoneum strategy and a titrated PEEP, to reduce the driving pressure. Future studies will be able to analyze if it allows to reduce postoperative pulmonary complications. Block 3: Neuromuscular blockade strategy in laparoscopic surgery In Chapter 7, 2084 patients undergoing elective colorectal surgery who participated in the “Postoperative Outcomes Within an Enhanced Recovery After Surgery Protocol (POWER)” study were included for this subanalysis. In the multivariate analysis, no differences were found in moderate-severe complications (174 (25.7%) vs. 124 (27.1%); p=0.607), hospital stay (10.8 ± 11.1 vs. 11, 0 ± 12.6) days; p=0.683) and mortality (6 (0.9%) vs. 5 (1.1%); p=0.840) between the groups that received optimal management of neuromuscular blockade (quantitative monitoring and pharmacological reversal) and those that did not they received it. Univariate analysis found that patients reverted with neostigmine had higher mortality than those reverted with sugammadex (3 (2.7%) vs. 3 (0.5%); p=0.048). The hypothesis that optimal management of neuromuscular blockade, in the context of an intensified recovery program, is associated with fewer postoperative complications cannot be confirmed. In the context of enhanced recovery programs in laparoscopic colorectal surgery in which packages of measures are evaluated, it is difficult to establish the weight of each individual measure in the overall results. This could explain why we have not been able to demonstrate an association between optimal management and a decrease in complications. Block 4: Analgesic strategy in oncological surgery In chapter 8, 13 articles that met the pre-established criteria were finally included in the systematic review. A quantitative meta-analysis was not performed given the heterogeneity of the studies. The review indicates that there is no evidence to support avoiding the use of perioperative opioids in order to reduce the risk of tumor recurrence in colorectal cancer. Thus, the hypothesis that perioperative opioids are associated with worse long-term oncological outcomes is not confirmed. Chapter 9 details an observational study “Mu opioid receptor 1 (MOR1) expression in colorectal cancer and disease-free survival relationship (Morocco). Five-year follow-up”. 174 patients were included. MOR1 expression was increased in the tumor with respect to adjacent healthy tissue, but was not associated with lower disease-free survival (DFS) or overall survival (overall survival). Thus, although there is increased expression of mu opioid receptor type 1 (MOR1) in tumor tissue, we cannot confirm the hypothesis since it is not associated with lower disease-free survival. Although there is multiple evidence from basic research in which the use of opioids is generally associated with immunosuppression and an increase in the expression of MOR 1 in tumor tissue is shown, in the clinical context of colorectal cancer it is not possible to associate the use perioperative period of opioid drugs with lower disease-free survival. Thus, there is no evidence to support the withdrawal of opioid drugs as a fundamental pillar in multimodal analgesia for cancer patients with colorectal cancer undergoing a surgical procedure. In perioperative medicine in cancer patients: 1. Multidisciplinary collaboration through an individualized pneumoperitoneum pressure strategy in laparoscopic colorectal surgery allows intra-abdominal pressure to be reduced while maintaining adequate surgical conditions. 2. An individualized pneumoperitoneum pressure strategy in laparoscopic colorectal surgery is associated with faster patient-reported recovery. 3. An individualized strategy of pneumoperitoneum pressure allows to reduce the “driving pressure” of the respiratory system. 4. A strategy aimed at matching PEEP levels to intra-abdominal pneumoperitoneum pressure levels prevents increased transpulmonary and respiratory system driving pressure in laparoscopic surgery. 5. The intra-abdominal pressure of the pneumoperitoneum in the usual ranges used in laparoscopic surgery has a non-linear relationship with the intra-abdominal volume achieved and a linear relationship with airway pressures. 6. Optimal management of neuromuscular blockade (quantitative monitoring and pharmacological reversal) is not associated with fewer postoperative complications in intensified recovery programs in colorectal surgery. 7. The use of opioid drugs in perioperative multimodal analgesia of cancer patients with colorectal cancer is not related to a decrease in disease-free survival.