RESUMEN A través de la Historia, la tuberculosis ha sido una de las epidemias que más muertes ha causado. Hoy en día, tanto la tuberculosis como las infecciones ocasionadas por el complejo M. avium constituyen un reto de salud pública sin par, no sólo por la gravedad de las mismas sino por la dificultad que entraña su tratamiento. Con esta motivación, y haciendo uso de la topología molecular, iniciamos el diseño y selección de nuevos compuestos potencialmente activos frente a Mycobacterium tuberculosis (MTBC) y frente al complejo Mycobacterium avium (MAC). La topología molecular sirve para encontrar relaciones cuantitativas entre una propiedad física, química o biológica y estructuras moleculares, basándose en la caracterización numérica de las mismas a través de unos índices o descriptores topológicos (IT), es decir, se trata de obtener las funciones topológicas: P(IT) = A0 + ΣAi (IT), donde P representa la propiedad, A0 y el conjunto de términos Ai los coeficientes de regresión. Con objeto de mejorar la eficacia de las funciones, fueron introducidas 4 nuevas familias de descriptores, particularmente derivados de índices de conectividad de Kier y Hall, así como de índices de carga. Una vez calculados los IT de 45 compuestos con actividad antituberculosa contrastada, fueron obtenidas las funciones de predicción de doce propiedades farmacológicas de cada uno de los compuestos activos, y las de clasificación que nos permitieron discriminar entre compuestos activos e inactivos frente a estos dos grupos de patógenos. A continuación se diseñaron los modelos de actividad antituberculosa, haciendo uso de las funciones seleccionadas, y fueron aplicados a bases de datos de estructuras químicas para la selección de sustancias potencialmente activas. Finalmente, realizamos los ensayos microbiológicos in vitro encaminados a determinar la concentración mínima inhibitoria (CMI) para detectar la posible actividad antituberculosa de los compuestos seleccionados. Las conclusiones obtenidas fueron las siguientes: 1. Los nuevos IT aportan una mejora de más de un 30% en las funciones de predicción sobre los ya descritos, y una gran eficacia para discriminar entre compuestos activos e inactivos frente a MTBC y frente al MAC. 2. Las funciones obtenidas utilizando IT, han demostrado que es posible predecir eficazmente la CMI y otras propiedades farmacológicas de los compuestos activos. 3. Se han obtenido modelos útiles para la selección de compuestos activos frente a MTBC y frente al MAC. 4. Entre los nuevos compuestos seleccionados a través de los modelos discriminantes de actividad: 10 son activos frente a MTBC: cloruro de benzalconio (BAK), dinitrocresol, DOCA, linezolid, paromomicina, pentamidina, reserpina, ribavirina, TPEN y trifluoperazina, siendo los más activos linezolid y pentamidina con una CMI inferior a 4 µg/mL. 6 son activos frente a MAC: BAK, linezolid, paromomicina, TPEN, trifluoperazina y pentamidina, siendo los más activos BAK, paromomicina, TPEN y trifluoperazina con una CMI comprendida entre 4 y 8 µg/mL. 5. Se han seleccionado 6 nuevas pirimidinas sustituidas sintetizadas en la Universidad de Gerona. Sus ensayos in vitro ponen de manifiesto que la CMI frente a MTBC está comprendida entre 32 y 64 µg/mL. Los resultados obtenidos con las funciones de predicción informan que teóricamente presentan un buen perfil farmacológico, lo que nos induce a considerar a estas moléculas como posibles cabezas de serie para el diseño de nuevos antituberculosos. ____________________________________________________________________________________________________

Molecular topology, MT, has been used to select new active compounds against Mycobacterium tuberculosis (MTBC) and Mycobacterium avium complex (MAC). MT has proved to be a useful formalism to find quantitative structureactivity relations (QSAR), based on the numeric characterization of the molecules through topological indices (TI), that is to say, to obtain the topological functions: P(TI) = A0 + Ai(TIi), where P represents the property, A0 the intercept and Ai the regression coefficients. In order to the effectiveness of the functions, four new families of TI were introduced. Once calculated the TI of forty five active compounds, the predictive functions as well as the discriminant functions allowing us to discriminate among active and inactive compounds, were achieved. Next the molecular models were designed using the selected functions, and they were applied to databases of chemical structures for the selection of potentially active substances. Finally, we carried out the in vitro assays in order to check the minimal inhibitory concentration (MIC) of the selected compounds. Conclusions: 1. The new TI contribute to improve in more than 30% of the predictive functions on those already described, and also to a significant effectiveness to discriminate among active and inactive compounds against MTBC and MAC. 2. The obtained functions have demonstrated that it is possible to predict efficiently the MIC and other pharmacological properties of the active compounds. 3. Useful models have been obtained for the selection of active compounds against MTBC and MAC. 4. After in vitro tests at the laboratory, the following results stand out: 10 compounds were active against MTBC (MIC≤16g/mL): BAK, DNOC, DOCA, linezolid, paromomycin, pentamidine, reserpine, ribavirin, TPEN and trifluoperazine. 6 were active against MAC (MIC≤16g/mL): BAK, linezolid, paromomycin, TPEN, trifluoperazine and pentamidine. Six new substituted pirimidines synthesized at the University of Gerona were selected. Theoretically they present a good pharmacological profile and their in vitro assays demonstrated that the MIC against MTBC were between 32 and 64 g/mL, what induces us to consider these structures as new leads as antituberculosis agents.