Análisis y validación de variantes genéticas relacionadas con la diabetes tipo 2 en población española identificadas mediante estadística convencional e inteligencia artificial

La Diabetes Mellitus (DM) es una enfermedad metabólica crónica definida por hiperglucemia sostenida y daño orgánico progresivo. Su fisiopatología es heterogénea, puede implicar destrucción autoinmune de las células β pancreáticas, resistencia a la insulina (RI) o ambas. La Diabetes Mellitus Tipo 2 (DM2) supone más del 90 % de los casos de DM, es una enfermedad compleja y multifactorial, modulada por factores ambientales, metabólicos, genéticos y epigenéticos. En su fisiopatología, el fallo progresivo de las células β debido principalmente a la presencia de RI. La carga global de DM ha crecido en paralelo al aumento de la obesidad y de estilos de vida poco saludables, dando como resultado el aumento de la Diabetes Mellitus tipo 2 (DM2). Se estima que alrededor de 589 millones de adultos viven con DM en la actualidad, con más del 43 % sin diagnóstico. España es uno de los países con la mayor prevalencia de DM y se estima que ha pasado de a unos 2 millones en el 2000 a 4.7 millones en 2024. La DM se asocia, además, a más de 3.4 millones de muertes en 2024 a nivel global. La heredabilidad de la DM2 se estima que es del 30–80 % siendo poligénica, con numerosas variantes que afectan a genes implicados en función de las células β, el metabolismo de glucosa y la secreción de insulina. Los estudios GWAS han identificado centenares de loci de riesgo en los últimos años, y los genes TCF7L2, PPARG, KCNJ11, WFS1, entre otros, muestran asociaciones robustas con la enfermedad. Pese a ello, existe una alta proporción de heredabilidad no explicada hasta el momento. El objetivo principal de este estudio fue identificar variantes genéticas relacionadas con la DM2 y parámetros asociados en población española a partir de datos de exoma previos de nuestro grupo. Se seleccionaron variantes identificadas por su presencia en casos o controles o su asociación estadística (Estudio FIS_DM2) y, por otro lado, priorizamos y evaluamos variantes seleccionadas mediante enfoques de inteligencia artificial (IA) (programa SEQENS) con el fin de reforzar la identificación de señales genéticas relevantes en esta población (Estudio FIS_DM3). Se diseñaron y optimizaron paneles específicos para secuenciación por NGS basada en amplicones cortos, generando librerías y realizando la secuenciación de los participantes del estudio Dia@bet.es. Tras el llamado e identificación de variantes en las regiones objetivo, se analizó su asociación con la DM2 y con aspectos metabólicos relacionados empleando metodologías estadísticas convencionales. En el estudio FIS_DM2 encontramos alelos de menor frecuencia con efectos protectores en CENPE y SLC9B2 en relación con los niveles de insulina y HOMA-IR y de riesgo en AFMID y C11orf40 para DM2 y obesidad. Para glucosa, en el gen LINC02297 encontramos los efectos más elevados, con asociaciones adicionales en OLFML1, MYO10 y ZAN. El análisis por sexo evidenció diferencia en la asociación de genes. En mujeres, por ejemplo, encontramos asociaciones del gen TCF7L2 con los niveles de insulina y en SLC9B1 con el riesgo de DM2; mientras que, en hombres, encontramos asociación con variantes de los genes ZAN, PRSS57 y NAT1. Para los individuos con valores de IMC de sobrepeso y obesidad observamos un patrón de riesgo en los genes C11orf40 y AFMID; en contraste de la protección que puede proporcionar el gen MYO10. En el estudio de las variantes raras, identificamos algunas en los genes CDH18 y SLC22A24 asociadas a niveles altos de glucosa. Para el estudio FIS_DM3, encontramos que los genes BSG y CACNA2D4 se asocian con el desarrollo de DM2 en mujeres e individuos con IMC>25 kg/m², este último también se asoció con los niveles de glucosa en el mismo grupo. Los genes RIC8A se asociaron con la obesidad en nuestro grupo de mujeres y F13A1 en hombres. En cuanto a las variantes raras, el gen NOC2L se asoció con los niveles de insulina y HOMA-IR en la población general y con niveles de glucosa en hombres, el gen SLC12A7 con los niveles de glucosa individuos con IMC>25 kg/m², y finalmente, el gen RNASE9 con DM2 en mujeres. Los hallazgos confirman un componente genético con efectos específicos por sexo y en el grupo de sobrepeso y obesidad. Sin embargo, la validación en cohortes independientes e integración con datos funcionales para priorizar dianas será requerida aun para poder dilucidar y comprender a fondo sus implicaciones.

beca doctoral Santiago Grisolía (GRISOLIAP 2020)