El angioedema hereditario (AEH) es una patología genética rara de herencia autosómica dominante, caracterizada por crisis recurrentes de edema subcutáneo o submucoso no pruriginoso, mediadas por la liberación descontrolada de bradicinina u otros mediadores vasoactivos. Clínicamente se divide en AEH con déficit de C1 inhibidor (AEH-C1-INH) con mutaciones en el gen SERPING1 y AEH sin déficit de C1 inhibidor (AEH-nC1-INH) asociado a mutaciones en una creciente lista de genes (F12, PLG, ANGPT1, KNG1, MYOF, HS3ST6, CPN1 y DAB2IP). Objetivo principal: identificar mutaciones patogénicas en pacientes afectos de AEH (con y sin déficit de C1-INH) mediante el estudio de los genes SERPING1, F12, ANGPT1 y PLG. Objetivos secundarios: análisis de la cosegregación familiar, correlación genotipo-fenotipo, estudio de la penetrancia y la caracterización de nuevas variantes en la cohorte estudiada. Material y métodos: Estudio observacional en una cohorte de 27 individuos de 16 familias del área del Hospital Clínic Universitari de Valencia. Tras valoración clínica exhaustiva y estudio de complemento, se llevó a cabo el análisis genético. Se empleó un panel genético multidiagnóstico basado en amplicones procesados mediante secuenciación de nueva generación (NGS) en la plataforma Illumina MiSeq®. Dicho panel cubrió todas las regiones codificantes y de splicing adyacentes de SERPING1, ANGPT1 y F12, además del exón 9 de PLG. Resultados. La demora diagnóstica reflejó diferencias sustanciales: una media de 9,76 años para los casos de AEH-C1-INH frente a solo 1 año en los afectos de AEH-nC1-INH. Se confirmó la presencia de mutaciones en el 63,6% de las familias con AEH-C1-INH. Se documentaron 6 variantes diferentes en el gen SERPING: cuatro de ellas previamente tipificadas como patogénicas en la literatura y dos mutaciones completamente inéditas (c.1389_1391delinsT y c.685+2T>C). Excepcionalmente, en una familia se objetivó una doble mutación en heterocigosis: c.1430T>C en SERPING1 concomitante con una nueva mutación missense c.770C>A en el gen ANGPT1. El panel resultó negativo para todos los pacientes fenotípicamente clasificados como AEH-nC1-INH. Discusión. La edad de debut clínico en la cohorte analizada (media de 25,8 años) resultó marcadamente más tardía que el promedio europeo. La alta prevalencia de portadores asintomáticos sugiere una penetrancia incompleta, posibles modulaciones epigenéticas o un inicio sintomático muy demorado. El hallazgo de la doble mutación (SERPING1 y ANGPT1) carece de precedentes en la literatura médica de AEH, planteando nuevas vías de estudio respecto a una posible exacerbación fenotípica por afectación dual de la regulación de cininas y la permeabilidad endotelial directa mediada por angiopoyetina-1. El control terapéutico actual demostró ser profilácticamente eficaz, con una nula tasa de intubaciones e ingresos por asfixia. Conclusiones. La NGS resulta fundamental para la tipificación molecular del AEH. Las variantes inéditas halladas en SERPING1 y la primera descripción de una mutación combinada con ANGPT1 expanden el conocimiento genético de la enfermedad. La negatividad mutacional en los probandos con AEH-nC1-INH evidencia la necesidad técnica de explorar otros exones, secuencias intrónicas profundas (posibles alteraciones del mecanismo de splicing) o genes alternativos. El cribado genético familiar es el pilar indispensable para el abordaje preventivo, asesoramiento reproductivo y para anticiparse a fenotipos clínicos letales.
2026-09-30
