Ruta de la autofagia, msi2 y mir-7 como nuevas dianas terapéuticas para la disfunción muscular en distrofia miotónica tipo 1
NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Ruta de la autofagia, msi2 y mir-7 como nuevas dianas terapéuticas para la disfunción muscular en distrofia miotónica tipo 1

DSpace Repository

Ruta de la autofagia, msi2 y mir-7 como nuevas dianas terapéuticas para la disfunción muscular en distrofia miotónica tipo 1

Show simple item record

dc.contributor.advisor Artero Allepuz, Rubén D.
dc.contributor.advisor Bargiela Schönbrunn, Ariadna
dc.contributor.author Sabater Arcis, María
dc.contributor.other Departament de Fisiologia es_ES
dc.date.accessioned 2022-04-08T08:01:10Z
dc.date.available 2022-04-09T04:45:06Z
dc.date.issued 2022 es_ES
dc.date.submitted 01-04-2022 es_ES
dc.identifier.uri https://hdl.handle.net/10550/82238
dc.description.abstract La distrofia miotónica tipo 1 (DM1) es una enfermedad neuromuscular crónica y debilitante causada por una expansión del triplete CTG en el 3´UTR del gen DMPK. La disfunción muscular es uno de los principales contribuyentes a la mortalidad y morbilidad en DM1. Sin embargo, los mecanismos moleculares desencadenantes de la degeneración y atrofia muscular no se conocen en profundidad. Por consiguiente, no existe una terapia específica para el tratamiento de este aspecto de la enfermedad. Las expansiones CTG al transcribirse forman estructuras insolubles capaces de secuestrar factores reguladores del splicing alternativo, principalmente Muscleblind-like 1 (MBNL1; y su parálogo MBNL2). Ahora bien, la espliceopatía característica en DM1 no explica de forma satisfactoria la pérdida de masa muscular, por lo que se han sugerido otros factores contribuyentes al fenotipo. Entre ellos, los principales mecanismos de degradación proteica, la autofagia y el sistema ubiquitin proteasoma (UPS) se han descrito sobreactivados en DM1. En el caso de la autofagia se ha demostrado que contribuye al fenotipo atrófico, ya que la inhibición genética de la autofagia, o la sobreexpresión de Muscleblind son suficientes para rescatar dicho fenotipo. No obstante, se desconocen de forma clara las causas del aumento patológico de este proceso. Algunos estudios sugieren que la falta de biodisponibilidad de MBNL1 contribuye, al menos en parte, a la autofagia excesiva. Por otra parte, miR-7 es un regulador negativo directo de ATG4A y ATG7, implicados en autofagia, y se ha demostrado que los niveles de este miRNA están reducidos en DM1. En el presente trabajo, se ratificó la implicación de la alteración de la autofagia en la disfunción muscular en DM1 mediante su bloqueo con el anti-autofágico Cloroquina (CQ). El tratamiento con CQ mejoró diferentes fenotipos relacionados con la DM1 a nivel molecular, celular y fisiológico in vitro en miotubos DM1 e in vivo en un modelo de DM1 en Drosophila y en ratones HSALR. Concomitante, se descubrió que el bloqueo de la autofagia aumenta la biodisponibilidad de MBNL1/2, y ese aumento es funcional puesto que se rescatan diferentes eventos splicing alterados en DM1. También se descubrió que los bajos niveles de miR-7 contribuyen a la hiperactivación de la autofagia en DM1. Además, miR-7 regula otras vías relacionadas con la atrofia, como el UPS, en DM1, de forma independiente de MBNL1. Por último, se describió por primera vez que la proteína de unión a RNA Musashi-2 (MSI2) está regulada al alza en DM1. MSI2 controla la biogénesis de miR-7, por lo que mediante diferentes estrategias se demostró que la reducción de los niveles o actividad de MSI2 aumenta la expresión de miR-7, reprime la autofagia excesiva y regula negativamente genes relacionados con la atrofia del sistema UPS. En conjunto, estos resultados abren la puerta al estudio del eje MSI2-miR-7-autofagia como enfoque terapéutico válido para tratar la disfunción muscular en la DM1. es_ES
dc.format.extent 244 p. es_ES
dc.language.iso es es_ES
dc.subject distrofia miotónica tipo 1 es_ES
dc.subject atrofia es_ES
dc.subject mirnas es_ES
dc.subject autofagia es_ES
dc.subject msi2 es_ES
dc.title Ruta de la autofagia, msi2 y mir-7 como nuevas dianas terapéuticas para la disfunción muscular en distrofia miotónica tipo 1 es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::QUÍMICA::Bioquímica ::Biología molecular es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Biología celular::Cultivo celular es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA es_ES
dc.embargo.terms 0 days es_ES

View       (19.46Mb)

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search DSpace

Advanced Search

Browse

Statistics