Mecanismo de activación del receptor de neurotrofinas TrkA
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Mecanismo de activación del receptor de neurotrofinas TrkA

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Mecanismo de activación del receptor de neurotrofinas TrkA

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dc.contributor.advisor Vilar, Marçal
dc.contributor.author Franco Rivadeneira, Maria Luisa
dc.contributor.other Departament de Bioquímica i Biologia Molecular es_ES
dc.date.accessioned 2022-02-16T10:15:38Z
dc.date.available 2022-03-19T05:45:05Z
dc.date.issued 2022 es_ES
dc.date.submitted 11-03-2022 es_ES
dc.identifier.uri https://hdl.handle.net/10550/81656
dc.description.abstract TrkA (Tropomyosin receptor kinase A) es una proteína transmembrana, miembro de la superfamilia de receptores tirosina quinasa (RTK) y receptor específico del factor de crecimiento NGF. Se ha determinado que el NGF inicia sus acciones biológicas al unirse al receptor TrkA en la membrana plasmática (Kaplan et al., 1991) promoviendo la supervivencia, crecimiento neuronal y ramificación de una amplia gama de neuronas. Esta señalización se lleva a cabo por procesos coordinados que producen cambios en las moléculas de TrkA mediados por la formación de homodímeros (Jing et al., 1992) con la consiguiente autofosforilación de residuos de tirosina. Sin embargo, a pesar que existen datos de estructura cristalina disponibles de TrkA poco se sabe sobre los detalles de este mecanismo de activación. Se sabe que los eventos de unión a ligando y de fosforilación de tirosinas iniciados por TrkA se ven afectados por la expresión de p75NTR (Berg et al., 1991). La existencia de un amplio patrón de solapamiento en la expresión de TrkA y p75NTR en los distintos tipos neuronales ha llevado a establecer numerosas teorías que sugieren la existencia de un heterocomplejo. Sin embargo, no se conoce la naturaleza de estos sitios de unión ni el tipo de asociación existente entre ambos receptores. En este trabajo hemos intentado profundizar en el mecanismo de activación del receptor TrkA, el rol que desempeña TrkA en neuropatías sensitivas como la enfermedad de CIPA (Congenital insensitivity to pain with anhidrosis), así como su interacción con el receptor de neurotrofinas P75NTR. A través de estudios funcionales pudimos determinar que la porción yuxtamembrana del dominio extracelular (eJTM) de TrkA cuenta con una distribución de prolinas esenciales para el acoplamiento de NGF y activación de TrkA. Los residuos D406, K410 y K411 de la región eJTM participan en la conformación del dímero activo de TrkA. Se determinó que el dominio TM de TrkA presenta dos motivos de homodimerización, una conformación activa que involucra a los residuos V418 y A428 y una conformación inactiva que involucra el motivo S419xxxG423. La adición de un residuo extra de Leucina en el dominio TM es capaz de promover la activación constitutiva del receptor, sugiriendo que el modelo de rotación-activación forma parte del mecanismo de activación del receptor TrkA. Los residuos G369 y S371 del dominio TrkA-Ig2 de la porción extracelular estabiliza dímeros preformados y promueve una respuesta más rápida de TrkA en presencia de NGF. Al analizar el impacto de mutaciones de TrkA en la enfermedad de CIPA se determinó que las mutaciones TrkA-Δ736, TrkA-L213P y TrkA-C300stop afectan el procesamiento intracelular del receptor e impiden su tránsito a la membrana celular. Las mutaciones de TrkA en la enfermedad de CIPA muestran una toxicidad neuronal variable producto de su distinto grado de agregación. Por otra parte, estudios de coexpresión de TrkA y p75NTR revelaron que la actividad de TrkA modula el corte proteolítico de p75 por α-secretasa y evita la muerte celular mediada por la agregación de p75CTF en un contexto de inhibición de γ-secretasa. es_ES
dc.format.extent 234 p. es_ES
dc.language.iso es es_ES
dc.subject neurotrofinas es_ES
dc.subject nerve growth factor (NGF) es_ES
dc.subject tropomyosin receptor kinase (TrkA) es_ES
dc.subject p75 neurotrophin receptor es_ES
dc.subject Congenital insensitivity to pain with anhidrosis (CIPA) es_ES
dc.title Mecanismo de activación del receptor de neurotrofinas TrkA es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Biología celular es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Neurociencias es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS DE LA VIDA::Biología molecular es_ES
dc.embargo.terms 1 month es_ES

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