Decidualización defectuosa durante y después de un embarazo con preeclampsia revela una contribución materna en la etiología de la enfermedad
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Decidualización defectuosa durante y después de un embarazo con preeclampsia revela una contribución materna en la etiología de la enfermedad

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Decidualización defectuosa durante y después de un embarazo con preeclampsia revela una contribución materna en la etiología de la enfermedad

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dc.contributor.advisor Perales Marín, Alfredo
dc.contributor.advisor Simón Vallés, Carlos
dc.contributor.advisor Garrido Gómez, Tamara
dc.contributor.author Rubert Torró, Laura
dc.contributor.other Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia es_ES
dc.date.accessioned 2020-12-21T10:56:08Z
dc.date.available 2020-12-22T05:45:06Z
dc.date.issued 2020 es_ES
dc.date.submitted 08-02-2021 es_ES
dc.identifier.uri https://hdl.handle.net/10550/76760
dc.description.abstract La Preeclampsia (PE) es una enfermedad obstétrica caracterizada por hipertensión arterial en gestante previamente normotensa a partir de la semana 20 de gestación con o sin síntomas asociados y con importante morbimortalidad materno-fetal y neonatal asociada. La única cura actual es el alumbramiento. La etiología es desconocida pero hay una decidualización endometrial alterada y una invasión trofoblástica superficial involucrada que produce placentación anómala y desencadena el fenotipo clínico característico. Estudios recientes in vitro demuestran alteración en la expresión de genes involucrados en decidualización como anexina A2 (ANXA2). Esta proteína está presente en la mayoría de células eucariotas y a nivel endometrial y decidual, se encuentra sobreexpresada durante la fase secretora implicándose en los cambios morfológicos de las células endometriales y en la adhesión celular. Se plantea la posibilidad de que exista una decidualización endometrial alterada previa a la llegada del blastocisto y responsable de la invasión superficial trofoblástica así como de la mala interacción entre ambos. Se obtienen células endometriales de biopsias procedentes de 13 mujeres con antecedente de gestación normal y 13 de preeclampsia severa y se induce a decidualización in vitro bajo estímulo hormonal durante 5 días con adenosín monofosfato cíclico y medroxiprogesterona esperando observar los cambios morfológicos y bioquímicos característicos de este proceso fisiológico. Sin embargo, las células endometriales estromales del grupo Preeclampsia severa con fenotipo fibrinoide no cambian a conformación poligonal ni secretan moléculas de señalización características de decidualización como son la prolactina (PRL) y la proteína de unión al factor de crecimiento de la insulina 1 (IGFBP-1). Se compara el perfil transcripcional de ambos grupos tanto antes como después de la decidualización y se demuestra la presencia de hasta 129 genes diferencialmente expresados en las células endometriales estromales decidualizadas respecto al control, 22 de los cuales forman parte de rutas biológicas implicadas en la decidualización. Entre estos genes, se evidencia el que codifica para anexina A2 (ANXA2), proteína implicada en la implantación del blastocisto sobre la decidua. Su contribución en el proceso de decidualización queda demostrado mediante un modelo in vitro con ARN de interferencia para ANXA2 que inhibe su expresión en las células estromales endometriales y las impide decidualizar. Finalmente se aplica un modelo in vivo mediante ratones silenciados para ANXA-2 que, tras iniciar gestación, reproduce el fenotipo clínico de la preeclampsia severa en los animales modificados genéticamente. El estudio demuestra una resistencia a la decidualización de las células endometriales estromales procedentes de mujeres con antecedentes de Preeclampsia severa que no depende de la presencia de un concepto, como en este caso el blastocisto aunque sí puede condicionar su correcta invasión sobre la decidua, por lo que se demuestra la contribución materna en la etiología de la enfermedad. La relevancia de ANXA2 sobre la correcta decidualización queda demostrada, tanto in vitro, como in vivo en el modelo animal, y por tanto, su utilidad como herramienta de marcador predictivo o de diagnóstico precoz sería de gran impacto para reducir la incidencia y morbimortalidad de la enfermedad, sobretodo en la población con factores de riesgo elevados para desarrollarla. es_ES
dc.format.extent 262 p. es_ES
dc.language.iso es es_ES
dc.subject preeclampsia es_ES
dc.subject obstetricia es_ES
dc.subject decidualización es_ES
dc.title Decidualización defectuosa durante y después de un embarazo con preeclampsia revela una contribución materna en la etiología de la enfermedad es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS es_ES
dc.description.abstractenglish Pre-eclampsia (PE) is an obstetric disorder characterized by high blood pressure in previously normotensive pregnant women after 20 weeks of pregnancy with or without associated symptoms and with important maternal, fetal and neonatal morbimortality. The etiology of preeclampsia is unknown, but there is involved a disturbed endometrial decidualization and a superficial trophoblastic invasion that produces abnormal placentation and, thus, unchains the typical clinical phenotype. Recent in vitro studies show some disturbance in the expression of the decidualization involved genes, such as annexin A2 (ANXA2). This protein is, in fact, present in most of the eukaryote cells. It is, as well, overexpressed in endometrial and decidual cells during the secretory phase, implicating morphological changes in both endometrial cells and cell adhesion. This fact arises the possibility of the existence of a disturbance during the process of endometrial decidualization, previously to the arrival of the blastocyst, and that this is, actually, the responsible of the superficial trophoblastic invasion as well as the altered interaction between them. Endometrial cells are obtained from biopsies from 13 women with previous normal pregnancies and other 13 women with severe pre-eclampsia, and decidualization is induced in vitro under hormonal stimulation during 5 days with cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and medroxyprogesterone, expecting the characteristic morphological and biochemical changes of this process to be observed. However, endometrial stromal cells of the severe pre-eclampsia group with fibrinoid phenotype do not change to polygonal conformation nor secrete the characteristic signalling molecules of decidualization, such us prolactin (PRL) or insulin growth factor binding protein 1 (IGFBP-1). The transcriptional profile from the two groups is compared, both before and after decidualization, and it is proved the presence of up to 129 differentially expressed genes in the endometrial stromal cells compared to the control group, 22 of which are part of biological pathways involved in decidualization. Among these, the presence of the gene that codifies for annexin A2 (ANXA2) is demonstrated, protein involved in the implantation of the blastocyst in the decidua. Its contribution to the process of decidualization is shown through an in vitro model with interfering RNA for the ANXA2, that inhibits its expression in the endometrial stromal cells and prevents them from decidualize. Lastly, and in vivo model with silenced ANXA2 mice is applied, which, after starting gestation, reproduces the clinical phenotype of the severe pre-eclampsia in the genetically modified animals. The study shows a resistance to decidualization of the endometrial stromal cells coming from women with severe pre-eclampsia that does not depend on the presence of a concept, like, in this case, the blastocyst. However, it can determine the correct invasion on the decidua, so the maternal contribution to the etiology of the syndrome is evidenced. The importance of ANXA2 on the correct decidualization is proved, both in vitro and in the in vivo animal model and, therefore, its use as a predictive or early diagnose tool would be of great impact to reduce the incidence and morbimortality of the disease, especially among the population with high risk factors for its development. es_ES
dc.embargo.terms 0 days es_ES

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