Introducción: La esclerosis múltiple (EM) es una enfermedad heterogénea en la que coexisten dos fenómenos: la inflamación, que se manifiesta en forma de brotes, y la progresión sostenida de la discapacidad. Es necesario identificar biomarcadores que permitan detectar la neurodegeneración subyacente a la progresión desde el inicio, pues se pone de manifiesto de forma tardía. La Chitinase 3-like 1 (CHI3L1) se ha relacionado con la progresión en la EM, pero su papel en la patogenia de la enfermedad es todavía desconocido. Objetivos: En este trabajo, estudiamos los niveles de CHI3L1 y de la Cadena ligera de Neurofilamento (NfL) en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes con EM y analizamos el valor combinado de ambos biomarcadores en el diagnóstico de los fenotipos clínicos y el pronóstico de la progresión. Además, realizamos una comparativa entre los niveles de CHI3L1 en EM y otras enfermedades desmielinizantes, la Neuromielitis óptica (NMO) y la Encefalomielitis aguda diseminada (EAD), tanto en actividad como en remisión, combinando estos datos con un estudio histopatológico de expresión de CHI3L1. Material y Métodos: Los niveles de NfL y CHI3L1 en LCR fueron determinados retrospectivamente, con seguimiento clínico prospectivo, en una cohorte transversal de pacientes con EM, NMO, EAD y controles. Los datos clínicos y los niveles de ambos biomarcadores en LCR fueron relacionados con la expresión de CHI3L1 (cuantificada mediante densitometría óptica) y el grado de inflamación en muestras de tejido procedente de autopsias de pacientes con estadios similares de la enfermedad. Resultados: En la EM, los valores elevados de NfL se asociaron a la presencia de actividad inflamatoria, mientras que los niveles altos de CHI3L1 se asociaron a la progresión de la enfermedad. La combinación de ambos biomarcadores fue de utilidad para discriminar fenotipos clínicos y predecir la progresión subclínica. En NMO y EAD, la CHI3L1 fue mayor en fases inflamatorias, mientras que en EM solamente fue elevada en casos con presencia de actividad radiológica extensiva. Fuera de brote, los niveles de CHI3L1 en LCR permanecieron elevados únicamente en los casos de EM progresiva y no en EM remitente-recurrente, NMO ni EAD. El estudio histopatológico mostró que en formas de EM aguda la CHI3L1 era principalmente producida por macrófagos perivenulares, mientras que en EM progresiva, destacó su expresión por astrocitos, que fue independiente de los infiltrados linfocíticos, y asociada a neurodegeneración activa. Conclusiones: la CHI3L1 en LCR en EM, en contraste con lo que ocurre en NMO y EAD, podría informar sobre el daño inflamatorio mantenido que se produce en la EM progresiva. Como causa o efecto de este daño, la CHI3L1 es expresada por una subpoblación específica de astrocitos en el borde de la lesión íntimamente ligados a la desmielinización y neurodegeneración presente de forma independiente a brotes.

Introduction: Multiple sclerosis (MS) is a heterogeneous disease in which two phenomena coexist: inflammation, which manifests with relapses, and the sustained progression of disability. It is necessary to identify biomarkers that make it possible to detect the neurodegeneration underlying the progression from the beginning. Chitinase 3-like 1 (CHI3L1) has been linked to progression in MS, but its role in the pathogenesis of the disease is still unknown. Objectives: Neurofilament light protein (NfL) and CHI3L1 are biomarkers for acute neuroaxonal damage and local inflammation, respectively. Thus, their levels in cerebrospinal fluid (CSF) of patients with MS were assessed to evaluate the combined value of both biomarkers in the diagnosis of clinical phenotypes and prognosis of progression. In addition, we made a comparison between CHI3L1 levels in MS and other demyelinating diseases, Neuromyelitis Optica (NMO) and Acute Disseminated Encephalomyelitis (ADEM), in parallel with the expression in brain autopsies from patients with similar disease stages, assuming their comparability. Material and Methods: NfL and CHI3L1 in CSF were assessed retrospectively, with prospective clinical follow-up, in a cross-sectional cohort of control subjects and patients diagnosed with: MS (relapsing or progressive), NMO and ADEM. Inflammatory activity was evaluated at the time of sampling, and CSF biomarker levels were related to the degree of inflammation in 22 brain autopsy tissues. Results: In MS, high NfL values were associated with the presence of inflammatory activity, while high levels of CHI3L1 were associated with disease progression. The combination of both biomarkers was useful to discriminate clinical phenotypes and predict subclinical progression. During a clinical attack, CHI3L1 was only elevated in NMO and ADEM patients, and in outlier MS patients with extensive radiological activity. Outside relapses, CHI3L1 levels only remained elevated in progressive MS patients. CHI3L1 was detected in macrophages and astrocytes, predominantly in areas of active demyelination. Its expression by astrocytes in chronic lesions was independent of lymphocyte infiltrates and associated with active neurodegeneration. Conclusions: CHI3L1 in CSF in MS, in contrast to what occurs in NMO and ADEM, could inform about the sustained inflammatory damage that occurs in progressive MS. As a cause or effect of this damage, CHI3L1 is expressed by a specific subpopulation of astrocytes at the edge of the lesion, closely linked to demyelination and neurodegeneration present independently of relapses.