Mecanismos epigenéticos de resistencia a las terapias anti-EGFR asociada al fenotipo mesenquimal en el cáncer pulmonar
NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Mecanismos epigenéticos de resistencia a las terapias anti-EGFR asociada al fenotipo mesenquimal en el cáncer pulmonar

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Mecanismos epigenéticos de resistencia a las terapias anti-EGFR asociada al fenotipo mesenquimal en el cáncer pulmonar

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dc.contributor.advisor Carretero Asunción, Julián
dc.contributor.author Aupí Ferrando, Miguel
dc.contributor.other Departament de Fisiologia es_ES
dc.date.accessioned 2020-08-26T07:40:39Z
dc.date.available 2020-08-27T04:45:05Z
dc.date.issued 2020 es_ES
dc.date.submitted 29-07-2020 es_ES
dc.identifier.uri https://hdl.handle.net/10550/75436
dc.description.abstract El cáncer de pulmón es la principal causa de muerte por cáncer en los países occidentales. Es resistente a la terapia convencional, metastásico y con una tasa de supervivencia a 5 años del 15%. Las mejoras del diagnóstico genético, junto con los últimos avances en el diseño de inhibidores (generalmente de proteínas quinasas), han proporcionado un beneficio clínico significativo para un subconjunto de pacientes de adenocarcinoma pulmonar (AC) cuyos tumores tienen mutaciones activadoras en genes que codifican proteínas críticas para la progresión tumoral como EGFR. Los inhibidores dirigidos contra el dominio tirosina quinasa (ITQs) de EGFR de 1ª generación erlotinib y gefitinib han demostrado una eficacia clínica sin precedentes para el tratamiento del AC pulmonar con EGFR mutado. Sin embargo, los pacientes inevitablemente sufren una recaída por la aparición de resistencia debida a múltiples mecanismos moleculares. Algunos tumores adquieren nuevas mutaciones en EGFR (T790M), pero el osimertinib, un ITQ de 3ª generación recientemente aprobado, supera esta resistencia, si bien estos pacientes también recaerán. Una fracción significativa de pacientes muestran signos de activación de la transición epitelial-mesenquimal (EMT), un programa transcripcional caracterizado por la represión de la cadherina epitelial (CDH1) y la expresión de marcadores mesenquimales y factores de transcripción como ZEB1y SNAI1. La EMT está involucrada en la metástasis de los carcinomas y la resistencia a los fármacos antitumorales. Por desgracia, no hay terapias efectivas disponibles para bloquear el fenotipo EMT. La EMT media transiciones reversibles entre múltiples estados celulares a través de mecanismos epigenéticos complejos. Sin embargo, en el contexto del AC EGFR mutante con resistencia adquirida al osimertinib, no hay estudios sistemáticos dicha reprogramación epigenética en modelos celulares de AC pulmonar resistentes al osimertinib dirigidos por la EMT. El objetivo general de la tesis es identificar los mecanismos epigenéticos que controlan el proceso EMT. Para generar modelos celulares de AC pulmonar resistentes al osimertinib utilizamos un amplio panel de líneas celulares EGFR mutantes que fueron expuestos a concentraciones crecientes del ITQ. Estos modelos mostraron evidencias moleculares de activación del fenotipo EMT. Paralelamente, un metanálisis de datos genómicos publicados identificó reguladores epigenéticos que podrían dirigir el fenotipo EMT en líneas celulares y pacientes con AC pulmonar resistente a los ITQs, como CRABP2 y KDM6B. Los estudios funcionales utilizando ARNi, la transducción lentiviral e inhibidores específicos permitieron caracterizar la contribución de estos factores epigenéticos al fenotipo resistente al osimertinib, dando lugar a nuevos biomarcadores de respuesta a los ITQs y a dianas moleculares que podrían servir para diseñar nuevas estrategias terapéuticas que retrasen la adquisición de la resistencia a los ITQs, aumentando su beneficio clínico en pacientes de AC pulmonar. es_ES
dc.format.extent 242 p. es_ES
dc.language.iso es es_ES
dc.subject EGFR es_ES
dc.subject oncología es_ES
dc.subject epigenética es_ES
dc.subject transición epitelio-mesenquimal es_ES
dc.subject cáncer de pulmón es_ES
dc.title Mecanismos epigenéticos de resistencia a las terapias anti-EGFR asociada al fenotipo mesenquimal en el cáncer pulmonar es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS es_ES
dc.embargo.terms 0 days es_ES

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