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La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) es un problema
de salud prioritario y la razón principal de la retirada del mercado de
muchos medicamentos. Debido a su patogénesis multifactorial, el DILI
puede presentar diversas manifestaciones. Una de ellas, la esteatosis, es la
acumulación de triglicéridos en el hígado que, si se cronifica, da lugar a
la enfermedad del hígado graso no alcohólico (EHGNA). Los fármacos
pueden tener un papel etiológico directo o indirecto, aunque la EHGNA
más prevalente es la asociada al síndrome metabólico. Otra manifestación
del DILI, la colestasis, se define como la detención del flujo de bilis hacia
el duodeno, con la acumulación de ácidos biliares en hepatocitos y
torrente sanguíneo. El 42-52% de los pacientes con DILI cursan con
colestasis. El diagnóstico actual del DILI se basa en parámetros
bioquímicos tradicionales (alanino aminotransferasa, ALT; fosfatasa
alcalina, FA…) poco específicos y sensibles. Además, la gravedad de la
EHGNA sólo se puede estimar fiablemente en la biopsia hepática. Por
ello, es necesaria la identificación y validación de nuevos biomarcadores
no invasivos. Los miRNAs, por su papel esencial en multitud de procesos
fisiológicos y patológicos y por su estabilidad en los fluidos biológicos,
son considerados biomarcadores emergentes de numerosas enfermedades.
Sin embargo, los estudios de miRNAs en DILI se han centrado en la
hepatotoxicidad intrínseca por paracetamol, y sólo el miR-122 se acepta
como biomarcador de diagnóstico y pronóstico en la EHGNA.
En la presente tesis, pretendemos profundizar en el estudio de los
miRNAs como herramientas no invasivas y predictivas del DILI y sus
distintas manifestaciones. Para ello, tratamos células hepáticas humanas
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en cultivo con fármacos esteatósicos o colestásicos modelo, analizamos
su miRNoma para identificar biofirmas singulares, y buscamos su reflejo
en el suero de pacientes con EHGNA y DILI colestásico. Los resultados
demuestran que, en hepatocitos en cultivo, los fármacos esteatósicos y
colestásicos modelo producen alteraciones significativas en el perfil de
miRNAs, que son trasladadas al medio de cultivo. Algunos fármacos
comunes en pacientes con síndrome metabólico también inducen los
miRNAs biomarcadores de esteatosis iatrogénica y podrían estar
propiciando la EHGNA. Algunos de estos miRNAs, y otros postulados en
trabajos previos, han podido ser validados como biomarcadores no
invasivos para la predicción de la gravedad en la EHGNA
(esteatohepatitits y fibrosis avanzada). Por otro lado, 4 miRNAs
identificados in vitro se encontraron alterados en el suero de pacientes con
DILI colestásico, y otros 4 fueron inducidos en pacientes con DILI
hepatocelular. En general, estos nuevos biomarcadores no invasivos
demostraron mejor rendimiento diagnóstico que los marcadores
bioquímicos tradicionales, o permitieron mejorar algoritmos diagnósticos
previos, pudiendo así ser postulados por primera vez como biomarcadores
para el diagnóstico y clasificación de la hepatotoxicidad idiosincrásica.
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