INTRODUCCIÓN Las enfermedades cardiovasculares (ECV) son un conjunto de entidades patológicas que constituyen un serio problema de salud a nivel mundial por ser la primera causa de mortalidad. El síndrome coronario agudo es el responsable del mayor número de muertes, siendo el diagnóstico de infarto agudo de miocardio (IAM) el más frecuente. Todos los pacientes que han sufrido un IAM tipo 1 con elevación del segmento ST (IAMCEST) asociado a la presencia de aterosclerosis deben recibir tratamiento como prevención secundaria, salvo muy determinadas excepciones, con el objetivo de reducir la morbimortalidad asociadas. El tratamiento inicial tiene que ir dirigido a la reapertura urgente de la arteria coronaria responsable, bien por medios farmacológicos (trombolisis) o mecánica (intervención coronaria percutánea), con la correspondiente farmacoterapia periprocedimiento. Posteriormente, la prescripción de una prevención secundaria farmacológica, sin olvidar las intervenciones sobre el estilo de vida, es uno de los puntos clave en la reducción de la morbimortalidad asociada al IAMCEST. Según la European Society of Cardiology el tratamiento a largo plazo debe incluir la siguiente pauta farmacológica: antiagregantes, betabloqueantes o antagonistas del calcio (ACA), inhibidores del sistema renina-angiotensina (iSRA) y estatinas. La infraprescripción, la falta de adherencia y otros factores que dificulten la toma correcta de medicación, pueden haber afectado a la consecución de resultados en salud en estos pacientes. El conocimiento de los pacientes con un mayor riesgo de que se produzca alguno de estos problemas, nos permitirá una intervención precoz y minimizar su impacto en relación a los resultados clínicos. OBJETIVOS OPERATIVOS 1. Analizar el grado de prescripción, tras el alta hospitalaria por un primer episodio de IAMCEST tipo 1, de los cuatro grupos terapéuticos de referencia en la prevención secundaria: antiagregantes, betabloqueantes/ACA, iSRA y estatinas, así como establecer los factores que condicionan la prescripción y determinar la evolución temporal de la misma. 2. Calcular el grado de adherencia farmacológica primaria y secundaria, identificar los factores que las condicionan y su evolución temporal. 3. Estimar el impacto de la adherencia primaria y secundaria en la mortalidad y morbilidad cardiovascular postIAMCEST. PACIENTES Y MÉTODO Se ha realizado un estudio observacional y retrospectivo de pacientes mayores de 18 años que presentan un primer episodio de IAMCEST asociado a la presencia de aterosclerosis como diagnóstico principal de ingreso hospitalario, códigos 410.0 - 410.9 según la Clasificación Internacional de Enfermedades, 9ª Revisión, Modificación Clínica (CIE-9-MC), en el Hospital Clínico Universitario de Valencia, entre enero del 2008 y diciembre del 2013, y que son dados de alta con vida. Se hizo un seguimiento de dichos pacientes hasta el fallecimiento o hasta la fecha fin del estudio, estableciéndose como censor el 1 de enero de 2015, de manera qué todos ellos han tenido la posibilidad de evaluación de la adherencia al menos durante el primer año postIAM. Se han excluido del estudio los pacientes en situación terminal al alta hospitalaria, los que no alcanzan los 30 días postalta de seguimiento, los no pertenecientes al Departamento de Salud de Valencia – Clínico – Malvarrosa, los residentes en otras comunidades autónomas o países, aquellos con una prestación farmacéutica cubierta por otra entidad diferente al Sistema Nacional de Salud o sin cobertura sanitaria. Las variables analizadas son: 1. Variables sociodemográficas: sexo, edad, país de nacimiento, modalidad de acreditación de la prestación farmacéutica. 2. Antecedentes clínicos: presencia de enfermedades crónicas relevantes, de factores de riesgo cardiovascular (FRCV) y de otras enfermedades cardiovasculares recogidas al alta hospitalaria o registradas en la historia clínica electrónica disponible en el Sistema de Información Ambulatoria de la Conselleria de Sanitat de la Generalitat Valenciana antes del ingreso. 3. Tratamiento cardiológico previo al IAM en relación a antiagregantes, betabloqueantes/ACA, iSRA y estatinas. 4. Hallazgos clínicos en el ingreso hospitalario: fecha del ingreso, fecha de alta, insuficiencia cardiaca, Fracción de eyección de ventrículo izquierdo (FEVI) < 40%, fibrilación auricular, bradicardia, bloqueo aurículo-ventricular (AV), hiperpotasemia, angioedema, miopatía. 5. Procedimiento de revascularización coronaria: coronariografía, dilatación coronaria con balón, stent coronario, bypass coronario. 6. Prescripción farmacológica de los grupos terapéuticos antiagregantes, betabloqueantes/ACA, iSRA y estatinas: fármaco prescrito, presentación farmacéutica, posología diaria, fecha de inicio del tratamiento, fecha fin del tratamiento. 7. Dispensación farmacológica: fármaco dispensado, presentación farmacéutica dispensada con el número de unidades por caja, fechas de dispensación de cada unidad dispensada. 8. Variables de adherencia: adherencia primaria y secundaria. 9. Variables de resultados en salud: presencia de nuevo evento vascular que requiera hospitalización, tipo del nuevo evento vascular, fecha del reingreso, fecha del alta hospitalaria tras reingreso, duración del reingreso hospitalario, tiempo desde el primer ingreso por IAM, fecha de observación, estado del paciente, objetivo primario. Con la información obtenida, definida por las variables anteriormente descritas, se ha realizado un análisis estadístico descriptivo. Para el análisis y comparación de las variables cualitativas, se ha utilizado el método de χ2 o el test exacto de Fisher cuando no se cumplen los condicionantes de validez de χ2. Se definió la significación estadística cuando p fue menor de 0,05. Para el análisis multivariante, se utilizó el test de regresión logística. En este análisis se incluyeron las variables que habían mostrado significación estadística en el método de χ2 (p < 0,05). Los resultados se expresaron mediante la odds ratio (OR), acompañada del intervalo de confianza (IC) del 95%. Se definió la significación estadística cuando p fue menor de 0,05. Para estimar la evolución temporal anual en la prescripción y la adherencia se utilizó el test de tendencia de proporciones de Cochran-Armitage. Se definió la significación estadística cuando p fue menor de 0,05. Para el análisis de la morbimortalidad se ha utilizado el análisis de incidencia acumulativa y se consideraron eventos competitivos la mortalidad por causa distinta a la ECV. Los datos fueron considerados estadísticamente significativos cuando el valor de p no excedía de 0,05, según el test de Gray. Las variables con un valor de p < 0.05 en el análisis univariante para cada “end point” fueron incluidas en el análisis multivariante de Fine Gray. Los resultados se expresaron como razón de riesgos (HR), acompañada del IC 95%. RESULTADOS Entre el 1 de enero de 2008 y el 31 de diciembre de 2013 se evaluaron 613 pacientes dados de alta hospitalaria con el diagnóstico de primer episodio de IAMCEST tipo 1, en el Hospital Clínico Universitario de Valencia, de los que se excluyeron 37 (6%). Restaron 576 pacientes que configuraron la población sometida a estudio. La media de seguimiento fue de 46,2 ± 21,9 meses (rango, 1,2-85,1) y la mediana de 44,7 meses. La media de la edad fue de 64,7 ± 13,8 años (rango, 30-98), un 73,8% hombres, un 95% con nacionalidad española y un 61,5% pensionistas en el momento del ingreso. En cuanto a los FRCV, prácticamente la totalidad de los pacientes, 564 (97,9%) presentaban algún factor, siendo la hipertensión arterial (HTA) y el tabaquismo los más frecuentes. El 69,4%, presentaron comorbilidad asociada. Los antecedentes psiquiátricos junto con los cardiológicos fueron los más frecuentes. Se observó accidente cerebrovascular (ACV) en un 5,7% y arteriopatía periférica (AP) en el 3,7%. En cuanto a hallazgos cardiológicos durante el ingreso que pudieran modificar la prescripción farmacológica, destacó la insuficiencia cardiaca, 13,5% y la FEVI < 40%, 9%. En 539 pacientes se realizó un procedimiento de revascularización coronaria y en 37 no se llevó a cabo ningún tratamiento invasivo. 197 pacientes (34,2%) estaban siendo tratados previamente al IAM con medicación contemplada en las guías terapéuticas del IAMCEST. Prácticamente a la totalidad de los pacientes, 99,7%, se les prescribió antiagregación/anticoagulación en el informe de alta hospitalaria, betabloqueantes/ACA en 478 (83%), iSRA en 467 (81,1%) y estatinas en 546 pacientes (94,8%). Se prescribieron los cuatro grupos terapéuticos en 389 pacientes, tres en 139, dos en 45, uno en dos pacientes y ningún fármaco en uno. La prescripción completa con doble antiagregación, betabloqueantes/ACA, iSRA y estatinas, se objetivó en 374 pacientes (64,9%). Si se tienen en cuenta determinadas contraindicaciones, en 2 pacientes estaba justificada la no prescripción de antiagregantes En 45 pacientes estaba justificada la no prescripción de betabloqueantes (27 casos de EPOC, 10 de bloqueo AV, cinco de asma, cuatro de bradicardia y tres de hipotensión arterial), en 16 de iSRA (10 casos de hipotensión arterial y seis de insuficiencia renal) y en tres de estatinas (dos casos de niveles bajos de cLDL y un caso de elevación de transaminasas). Los resultados de la prescripción justificada según el número de grupos de fármacos, muestran una prescripción completa con doble antiagregación plaquetaria en 406 pacientes (70,5%). En cuanto a la prescripción farmacológica en los primeros 30 días tras el alta en la historia clínica ambulatoria o mediante recetario de papel, se produce un aumento en relación a la prescripción en el informe de alta: antiagregantes 575 pacientes (99,8%), betabloqueantes/ACA 487 pacientes (84,5%), iSRA 497 pacientes (86,3%), estatinas 552 pacientes (95,8 %). Según el número de grupos terapéuticos prescritos, la prescripción fue completa en 417 pacientes (72,4%), siendo igual o superior a tres grupos en 547 (95%). En relación a la adherencia primaria, durante el primer mes postIAM no se recogieron un total de 62 dispensaciones generadas (2,3%). Nueve pacientes no recogieron la doble antiagregación plaquetaria y cuatro un único antiagregante, 10 (2,3%) los betabloqueante/ACA, 18 (3,6%) los iSRA y 12 (2,1%) la estatina recomendada. La adherencia primaria completa se observó en 380 pacientes (94,5%) con respecto a la prescripción de los cuatro grupos, y 536 (98%) con respecto a la prescripción de tres o más grupos. Durante todo el periodo de seguimiento, la prescripción farmacológica fue superior al 90% en los cuatro grupos terapéuticos. La prescripción fue completa en el 84,5% de la serie, siendo igual o superior a tres grupos farmacoterapéuticos en el 98,4%. La adherencia completa se objetivó en 242 pacientes (49,7%), siendo igualo superior a tres grupos en 391 (67,9%). La adherencia secundaria, calculada a partir de una proporción de días cubiertos (PDC) ≥ 80%, estuvo en torno al 75% para antiagregantes, betabloqueantes y estatinas, siendo menor en iSRA. Las tasas de adherencia secundaria a doble antiagregación, betabloqueantes y estatinas se mantuvieron estables durante los primeros seis meses, para disminuir discretamente al año de seguimiento. En cuanto a los iSRA, se objetivó un descenso progresivo en los distintos periodos de observación. Según grupos de fármacos, la adherencia completa ó a partir de tres grupos terapéuticos disminuyó progresivamente, sobre todo la primera, que pasó de un 66,7% durante el primer mes al 51% al primer año postIAM. Reingresaron 86 pacientes, 14,9%, 65 por nuevo episodio cardiaco, 18 por ACV y tres por AP. Durante el primer mes postIAM reingresaron 11 pacientes (1,9%), 26 (4,5%) en los primeros seis meses y 38 (6,6%) durante el primer año. Al final del estudio permanecían vivos 490 pacientes (85,1%), 78 fallecieron (13,5%) y ocho (1,4%) se perdieron durante el seguimiento. La probabilidad de mortalidad cardiovascular a los 12 meses postIAM fue del 3%, aumentando hasta el 11% a los cinco años, mientras que la mortalidad por otra causa fue del 0,5% y 9,1%, respectivamente. La prescripción completa con doble antiagregación plaquetaria tras el alta hospitalaria fue significativamente mayor en los pacientes con HTA (p = 0,001) o en los sometidos a intervención coronaria percutánea (ICP) (p = 0,000). Por el contrario, fue menor en las mujeres (p = 0,032), en los pacientes mayores (p = 0,018), en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (p = 0,001), en el asma (p = 0,042), y en los que durante el ingreso presentaron insuficiencia cardiaca (p = 0,020), bradicardia (p = 0,002, test de Fisher) o bloqueo AV (p = 0,000). La adherencia primaria completa, en relación a los pacientes con prescripción completa tras el alta, fue significativamente mayor en pacientes pensionistas (p = 0,039). Contrariamente, fue menor en pacientes con antecedentes cardiológicos (p = 0,006), neurológicos (p = 0,012, test de Fisher), psiquiátricos (p = 0,011) o con tratamiento previo con betabloqueantes (p = 0,039, test de Fisher). Cuando se analizó la adherencia secundaria a los cuatro grupos terapéuticos, en relación a los pacientes con prescripción completa, se comprobó que fue mayor en los pacientes con dislipemia (p = 0,001) o en los sometidos a ICP (p = 0,010). Por el contrario, fue menor en los pacientes de nacionalidad extranjera (p = 0,018) o con antecedentes de EPOC (p = 0,027). Cuando se comparó la tendencia de la prescripción al alta entre los pacientes ingresados durante el periodo 2008-10 y los ingresados entre 2011-13, la prescripción de doble antiagregación plaquetaria (p = 0,001), de betabloqueantes (p = 0,000) o de estatinas (p = 0,009) aumentó significativamente en los pacientes ingresados en el último periodo, lo que condicionó una mayor tasa de prescripción completa (p = 0,000). También se observó una mayor tasa de adherencia primaria y secundaria completa (p = 0,000) en el segundo periodo de estudio. La probabilidad de mortalidad cardiovascular durante el primer año postIAM fue significativamente menor en los pacientes con adherencia primaria a antiagregantes, así como a betabloqueantes, a iSRA y a estatinas. El pronóstico fue peor al primer año de seguimiento cuando la adherencia primaria no fue completa o fue menor a tres grupos de fármacos. La adherencia primaria a tres o más grupos terapéuticos condicionó independientemente la mortalidad. La incidencia acumulativa de objetivo primario durante el primer año postIAM fue mayor en los pacientes sin adherencia primaria, según el tipo de principio activo prescrito, pero sin alcanzar significación estadística. En la comparación por pares, la adherencia completa condicionó una menor probabilidad significativa, en cuanto a la incidencia de objetivo primario, que aquellos pacientes adherentes a 0-2 grupos de fármacos. En cuanto a la adherencia secundaria, la probabilidad de mortalidad cardiovascular u objetivo primario fue menor en los pacientes adherentes a cada uno de los principios activos. Sin embargo, esta diferencia sólo fue significativa en la adherencia a las estatinas. La adherencia completa ó a partir de tres grupos de fármacos determinó un pronóstico significativamente mejor. DISCUSIÓN La implementación de estrategias diagnósticas y terapéuticas en el IAM han condicionado una evolución temporal favorable en cuanto a las tasas de morbimortalidad. En nuestro análisis, la mortalidad global a los seis meses fue del 2,1%, inferior a la recogida en otros estudios españoles como el MASCARA o el DIOCLES. Acorde con la bibliografía consultada en nuestro país, el IAMCEST es más frecuente en el varón, en torno al 75%, y con una edad próxima a los 65 años, datos que coinciden con lo observado en nuestro análisis. La exposición a los FRCV modificables está presente en el IAM en un elevado número de pacientes. La presencia de FRCV presentó una carga importante en nuestra experiencia, un 97,9%, por encima de la bibliografía analizada. Igualmente, la HTA, la dislipemia y el tabaquismo fueron los FRCV más frecuentes, aunque con una incidencia por encima del 60%, superior a trabajos consultados, y una incidencia en rango de DM del 33,7%. Las tasas de prescripción tras el alta hospitalaria en nuestra serie se encuentran en un rango alto con respecto a los trabajos consultados, tanto en el análisis según principio activo como con respecto a la prescripción de los cuatro grupos terapéuticos, objetivándose una tendencia temporal hacia una mayor prescripción. A pesar de ello, aún existen factores limitantes de la prescripción a tener en cuenta en el manejo actual del paciente con IAMCEST tipo 1. En nuestra experiencia, la reducción relativa de muerte durante el primer año postIAM en los pacientes con adherencia primaria completa se situó en torno a un 71% con respecto a los no adherentes. Igualmente la reducción relativa de objetivo primario fue aproximadamente de un 35% en los pacientes con adherencia a los cuatro grupos terapéuticos con respecto a los adherentes a 0-2 grupos. Por todo ello, pese a que las tasas de adherencia primaria en nuestra experiencia son elevadas, se debería realizar un estrecho seguimiento en aquellos pacientes con un mayor riesgo de falta de adherencia primaria por su impacto en la morbimortalidad, ya que aproximadamente uno de cada diez pacientes no es adherente al menos a tres grupos de fármacos. En cuanto a la adherencia secundaria, aunque nuestros resultados se encuentran en un rango alto con respecto a la literatura consultada, las tasas de adherencia secundaria podemos considerarlas como subóptimas, en consonancia con otros autores. Queda de manifiesto que, en nuestro medio, aproximadamente la mitad de los pacientes que han padecido un IAM no son adherentes al tratamiento farmacológico completo recomendado, problema preocupante y persistente en estos pacientes por el consecuente impacto en la morbimortalidad posterior. En nuestra serie, uno de cada tres pacientes incluidos en el estudio no es adherente al menos a tres grupos de fármacos durante todo el periodo de seguimiento, lo que se traduce en un aumento relativo de mortalidad a largo plazo del 52,7% y de la aparición de objetivo primario del 30% respecto a aquellos pacientes con adherencia secundaria completa CONCLUSIONES Los resultados obtenidos en la presente Tesis Doctoral permiten extraer las siguientes conclusiones: 1. Las tasas de prescripción tras el alta hospitalaria fueron óptimas y elevadas en relación a la bibliografía publicada y se observó un incremento durante el periodo de estudio de la prescripción completa. Dicha prescripción fue mayor en pacientes hipertensos y en los sometidos a intervención coronaria percutánea. Sin embargo, fue menor en mujeres, en pacientes a partir de 65 años y en pacientes con EPOC, asma, insuficiencia cardiaca, bradicardia o bloqueo AV. 2. La adherencia primaria fue óptima y elevada en comparación con los estudios publicados, con una tendencia temporal creciente. En cuanto a los factores que condicionaron la adherencia completa, ésta fue mayor en los pacientes pensionistas y menor en aquellos con antecedentes cardiovasculares, neurológicos, psiquiátricos o tratados previamente con betabloqueantes. 3. Aproximadamente, el 50% de los pacientes mantuvieron la adherencia completa a largo plazo, viéndose favorecida en aquellos con dislipemia o en los sometidos a intervención coronaria percutánea. Por el contrario, presentaron una menor adherencia los de nacionalidad extranjera o con antecedentes de EPOC. Se objetivó una tendencia temporal creciente en la adherencia secundaria completa. 4. El objetivo primario, muerte de origen cardiovascular o aparición de nuevo evento cardiovascular, se ve significativamente reducido en los pacientes con adherencia primaria y secundaria a tres o más grupos terapéuticos. Este hallazgo se confirma al analizar exclusivamente la mortalidad.