Population Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modelling To Optimize Lenalidomide Treatment In Multiple Myeloma Patients
NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Population Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modelling To Optimize Lenalidomide Treatment In Multiple Myeloma Patients

DSpace Repository

Population Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modelling To Optimize Lenalidomide Treatment In Multiple Myeloma Patients

Show simple item record

dc.contributor.advisor Merino Sanjuán, Matilde
dc.contributor.advisor Climente Martí, Mónica
dc.contributor.advisor Porta Oltra, Begoña
dc.contributor.author Guglieri López, Beatriz
dc.contributor.other Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica es_ES
dc.date.accessioned 2017-04-25T07:32:05Z
dc.date.available 2017-04-26T04:45:06Z
dc.date.issued 2017 es_ES
dc.date.submitted 02-05-2017 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10550/58287
dc.description.abstract En la práctica clínica se ha observado una gran variabilidad en la respuesta terapéutica y tóxica entre los pacientes tratados con lenalidomida a dosis equivalentes. Entre los factores que pueden explicar la distinta respuesta clínica se encuentra la variabilidad inherente a los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos, cuyo análisis y manejo en el paciente constituye un reto para los profesionales sanitarios. El interés por conocer y cuantificar las distintas fuentes de variabilidad en la respuesta farmacológica se fundamenta en la hipótesis de que reducir la variabilidad en la disposición del fármaco en el organismo se traduce en disminuir variabilidad en la respuesta clínica, tanto en términos de eficacia como de toxicidad y calidad de vida de los pacientes. En este contexto, el cálculo de los parámetros farmacocinéticos individuales de un paciente a partir de la monitorización de las concentraciones plasmáticas de los fármacos ha demostrado ser una herramienta útil para la individualización posológica de fármacos con estrecho margen terapéutico y elevada variabilidad farmacocinética y farmacodinámica, como es el caso de los fármacos antineoplásicos. Esta estrategia se utiliza para optimizar la selección de la dosis de fármaco necesaria para cada paciente al inicio o en cada ciclo de tratamiento. Lenalidomida se encuentra aprobada en España para el tratamiento del mieloma múltiple en pacientes previamente tratadoscon al menos una línea de tratamiento y en primera línea en pacientes no candidatos a trasplante. La pauta posológica habitual de lenalidomida es de 25 mg diarios los días 1 a 21 de cada ciclo de 28 días. Sin embargo, se recomiendan ajustes de dosis al inicio de la terapia y durante todo el periodo de tratamiento para pacientes con insuficiencia renal moderada o severa o enfermedad renal terminal. Además, se recomienda el ajuste de la dosis para minimizar la trombocitopenia de grado 3 o 4, neutropenia u otra toxicidad de grado 3 o 4 que se considere relacionada con lenalidomida (26). Por todo ello, en la práctica habitual no todos los pacientes reciben la misma dosis de mantenimiento de este fármaco y se desconoce si la mayor o menor exposición al fármaco, resultado de la administración de dosis mayores o menores, tiene una implicación significativa en la respuesta terapéutica y/o tóxica al tratamiento con lenalidomida. El trabajo desarrollado en esta Tesis está encaminado a estudiar el perfil farmacocinético de lenalidomida administrada en pacientes diagnosticados de mieloma múltiple y a evaluar la relación entre los parámetros farmacocinéticos y los parámetros de respuesta terapéutica y tóxica al tratamiento con este fármaco. El fin último del estudio es disponer de conocimiento que permita justificar las diferentes pautas de administración utilizadas para este fármaco en la práctica clínica y con ello aportar información que ayude a individualizar y optimizar el tratamiento con lenalidomida en este grupo de pacientes. es_ES
dc.format.extent 269 p. es_ES
dc.language.iso en es_ES
dc.subject farmacocinética es_ES
dc.subject farmacodinamia es_ES
dc.subject mieloma múltiple es_ES
dc.subject lenalidomida es_ES
dc.title Population Pharmacokinetic-Pharmacodynamic Modelling To Optimize Lenalidomide Treatment In Multiple Myeloma Patients es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS ::Farmacodinámica::Acción de los medicamentos es_ES
dc.description.abstractenglish Anti-cancer drugs are characterized by narrow therapeutic ranges, and are often administered at a dose close to the maximum tolerated dose. The wide variability observed in the response to anti-cancer drugs makes difficult that every patient receives the optimal dose during therapy. Several methods have been proposed for dose individualization of anti-cancer drugs, such as the use of weight or body surface area (dose/kg or dose/m2), the a priori methods (e.g. Calvert’s formula for dosing carboplatin), or the a posteriori dose revisions based on calculated pharmacokinetic exposure parameters. However, dose-response relationships represent the most extensively used method for selecting dose regimens of antineoplastic drugs in the early stages of drug development, although this probabilistic concept has certain limitations due to the presence of variability in clinical response arising from multiple factors, not only from the administered dose. In the absence of an agreement on the best individualization method, empirical dose adjustment criteria is still used, although these criteria do not guarantee a proper individualization of antineoplastic drugs; for instance, in the event of toxicity, treatment is often delayed or the initial dose is reduced to a lower dose level that, in most cases, has been established empirically and is the same in all patients. Nevertheless, treatment optimization of anti-cancer drugs is evolving in the recent years and there is a growing interest among researchers on this topic. It is well known that studying and quantifying the different sources of variability in thepharmacological response could allow treatment individualization in order to decrease variability in the clinical response in terms of efficacy and toxicity, leading to an optimal drug therapy. In this context, pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) modelling has been widely used for treatment optimization of drugs with large pharmacokinetic and pharmacodynamic variability and a narrow therapeutic range, such as anti-cancer drugs. This conceptual framework represents the scope of this Doctoral Thesis, performed in a sample of multiple myeloma patients treated with lenalidomide in the Department of Pharmacy of Doctor Peset University Hospital of Valencia in collaboration with the Department of Pharmacy and Pharmaceutical Technology of the University of Valencia. Multiple myeloma is a type of monoclonal gammopathy characterized by clonal proliferation of malignant plasma cells, producing monoclonal protein and causing clinical abnormalities such as anaemia, renal failure, hypercalcemia and bone lesions. Multiple myeloma is the most frequent plasma cell malignancy, representing 1% of all neoplasms and 10% of all haematological malignancies. Until 2000, the main treatment for multiple myeloma was alkylators and corticosteroids and, in selected patients, high dose chemotherapy with autologous stem cell transplantation. Subsequently, bortezomib and oral alternatives, such as thalidomide and lenalidomide, emerged as effective agents and greatly improved clinical outcome. Lenalidomide has shown activity both in patients who have been treated previously and in patients with previously untreated multiple myeloma that are not eligible for transplant. Even new combination regimens that include lenalidomide are being tested in order to improve the therapy outcome of multiple myeloma patients. Lenalidomide is administered in doses that range from 5 to 25 mg/daily according to renal function, and dose adjustments are performed only once patients have experienced severe toxicity, but not beforehand. In clinical practice, a large variability in lenalidomide therapeutic and toxic response has been observed in patients treated at equivalent doses. Among the factors that may explain the different response is the inherent variability in pharmacokinetic and pharmacodynamic processes, which analysis and management is a challenge for health professionals. For these reasons, studying the relationship between lenalidomide pharmacokinetic exposure parameters (PK) and lenalidomide therapeutic and toxic response (PD) would enable treatment optimization by individually selecting the dosing regimen associated with the greatest therapeutic benefit and the lowest undesired effects. es_ES
dc.embargo.terms 0 days es_ES

View       (14.04Mb)

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record

Search DSpace

Advanced Search

Browse

Statistics