RESUMEN Esta Tesis estudia el uso combinado de las imágenes morfológicas obtenidas en los estudios de Resonancia Magnética para el diagnóstico de los tumores cerebrales con las nuevas técnicas que incluyen a la espectroscopía, perfusión y difusión cerebral por resonancia magnética. Estas técnicas tienen valor de biomarcadores, en cuanto son cuantificables, facilitan el diagnóstico precoz del tumor cerebral, su gradación, respuesta y seguimiento tras las medidas terapéuticas empleadas. A este uso combinado lo llamamos Resonancia Multimodal, cuyo fin es incrementar la precisión diagnóstica de los tumores del SNC y su monitorización tras tratamiento. Esta tesis sigue una estrategia diagnóstica que aumenta la precisión en el diagnóstico diferencial de las masas cerebrales demostrándose la utilidad del árbol de decisión empleado. En todos los casos se obtuvieron valores con significación estadística p< 0,05 para las variables definidas. Se determina cual es la variable más importante para predecir y caracterizar al tumor de bajo grado, alto grado o metástasis, demostrándose que la variable infiltración peritumoral, es un biomarcador metabólico diferencial entre tumor de alto y bajo grado y entre tumor primario y metástasis. Estadísticamente el biomarcador infiltración peritumoral permite diferenciar: 1- Tumores de bajo grado con Sensibilidad del 93% y Especificidad del 94.4%. 2- Tumor de alto grado, con Sensibilidad de: 94,3% y Especificidad de 86.1%. 3- Metástasis: con Sensibilidad del 90% y Especificidad de 99%. Se demuestra además, como la resonancia multimodal es básica en el seguimiento tras tratamiento, diferenciando entre respuesta completa, parcial, enfermedad estable o recidiva, y entre tumor y radionecrosis. Conclusiones. A la luz de los resultados y en base a los objetivos primarios y secundarios planteados podemos concluir que: 1-La Resonancia Multimodal entendida como la integración del estudio morfológico convencional mediante RM con las nuevas secuencias que aportan información metabólica (espectroscopía) y funcional (perfusión y difusión), permite establecer una estrategia diagnóstica que aumenta la precisión en el diagnóstico diferencial de las masas cerebrales. 2-El protocolo de RM multimodal propuesto, incrementa la confianza diagnóstica en la distinción entre tumores de alto grado y bajo grado. Se han determinado las variables que presentan asociación con la presencia de tumor glial, tumor glial de alto y bajo grado y metástasis. Se ha demostrado la utilidad del árbol de decisión, algoritmo. En todos los casos se obuvieron valores con significación estadística p< 0,05 para las variables definidas. 3-Además de verificar la utilidad del algoritmo diagnóstico mediante Resonancia Multimodal, al hacer análisis de segmentación jerárquica y análisis de regresión logística hemos determinado cual es la variable más importante a la hora de predecir y caracterizar al tumor, como de bajo, alto o metástasis. Por primera vez se ha demostrado que la variable infiltración peritumoral, es un biomarcador metabólico diferencial entre tumor de alto y bajo grado y entre tumor primario y metástasis. 4-Para los linfomas, el algoritmo diagnóstico resultó muy útil, pues basándonos en la restricción de la difusión cuantificada con el CDA, en tumores que realzaban de forma homogénea sin necrosis y con valores de perfusión aumentados con respecto a los tumores de bajo grado pero inferiores a los tumores de alto grado, como el GBM, obteniéndose una correlación completa con el diagnóstico anatomopatológico. El estudio estadístico, no obstante, quedó limitado por el escaso número de Linfomas de la muestra por lo que había un gran desequilibrio con respecto al resto de tumores. Se obtuvo una sensibilidad del 75% con una especificidad del 97%, un valor predictivo positivo del 98% y un valor predictivo positivo del 60%. 5.Estadísticamente el biomarcador infltración peritumoral permite diferenciar: i) Tumores de bajo grado con los siguientes valores: valor predictivo positivo 70%, valor predictivo negativo de 99%, con una Sensibilidad del 93% y una Especificidad del 94.4%. ii) En el diagnóstico de tumor de alto grado: se ha obtenido un valor predictivo positivo de 94.2%, con un valor predictivo negativo de 86.1%. Se ha obtenido una Sensibilidad de: 94,3% y una Especificidad de 86.1%. iii) En el diagnóstico de las metástasis: se ha obtenido un valor predictivo positivo del 95% con valor predictivo negativo de 98,1%, con una sensibilidad del 90% y una especificidad de 99%. 6-Esta tesis demuestra, siendo esta una de las contribuciones más singulares e importantes de la misma y no propuesta en la bibliografía, que disponemos de un biomarcador metabólico incruento que permite caracterizar los tumores gliales en alto o bajo grado, así como diferenciar entre tumor primario y metastásico, con una validez que se aproxima aunque no la sustituye a la de la prueba de referencia empleada en la actualidad, la Anatomía Patológica, pudiendose plantear su uso como primera opción diagnóstica y de seguimiento cuando el riesgo de iatrogenia severa de la biopsia diagnóstica sea elevado y peligroso su empleo. 7-La mejor delimitación de la extensión del tumor y de las diferentes características del mismo mejoran el rendimiento de la biopsia, al ir dirigida al foco de mayor densidad celular, favorece la cirugía con el objetivo de extirpar la totalidad o la mayor aprte del tumor y delimita mejor el área a irradiar al diferenciar entre edema vasogénico de edema infiltrativo o tumoral. 8- Se ha demostrado que la espectroscopía multivoxel es necesaria para la caracterización, extensión y definición de la infiltración del tumor dada la inhomogeneidad de los tumores gliales de alto grado. 9-La Resonancia Multimodal es básica en el seguimiento tras tratamiento, al diferenciar entre respuesta completa, parcial, enfermedad estable o recidiva, y al diferenciar entre tumor y radionecrosis. 10-La terapia combinada de bevacizumab y CPT-11 puede ofrecer una alternativa de tratamiento en pacientes con tumores gliales de alto grado recurrentes o resistentes a terapia convencional. 11-El BVZ puede mejorar clínicamente a los pacientes con tumores cerebrales recidivados pero en nuestra serie no se ha demostrado un aumento significativo de la supervivencia. Hay que tener en cuenta el escaso número de pacientes seguidos, habría que ampliar el tamaño de la muestra para tener resultados más concluyentes. 12-La secuencia de perfusión de RM es de todas las técnica empleadas la más útil para valorar la respuesta al tratamiento con BVZ. 13-La Resonancia Magnética con sus diferentes secuencias puede informar junto con el estado clínico del paciente, del grado de respuesta al tratamiento y constituye una herramienta indispensable en el seguimiento de los pacientes con tumores gliales de alto grado.

SUMARY This doctoral thesis studies combained the use of morphological images as obtained in magnetic resonance imaging (MRI) examinations for cerebral tumor diagnosis with new techniques such as spectroscopy, perfusion and cerebral diffusion. This techniques have biomarker value, as they are quantifiable and make early diagnosis, classification/staging, response to treatment and follow-up easier. This combined use of examinations is called Multimodal Magnetic Resonance, which aim is to increase diagnostic accuracy of tumors of the central nervous system (CNS) and their monitorization/follw-up after therapy. This thesis follows a diagnostical strategy which increases the precission in the differential diagnosis of cerebral tumors proving the usefulness of the employed decision tree. Statistical significance (p-valuee of less than 0.05) was attained in all cases . The variable ¨Peritumoral Infiltration¨ is a differential metabolic biomarker between high grade and low grade tumor, as well as between primary tumor and metastasis and proven to be the most important variable to define the tumor as low grade, high grade or metastasis. Statistically the biomarker Peritumoral infiltration makes it possible to discem: 1- Low grade tumors with 93% sensitivity and 94.4% specificity. 2- High grade tumors with 94.3% sensitivity and 86.1% specificity. 3- Metastasis with 90% sensitivity and 99% specificity. It is moreover proven how multimodal MR is essential in the tumor follw-up after therapy, discriminating between complete response, parcial response, stable disease or relapse, as well as between tumor and radionecrosis. Conclusions. In light of the results and based on the primary and secondary objectives we can conclude that: 1-Multimodal Resonance defined as the integration of conventional MRI with morphological study the new sequences that provide metabolic information (spectroscopy) and functional (perfusion and diffusion), can establish a diagnostic strategy that increases the accuracy in the differential diagnosis of the masses brain. 2-The protocol proposed multimodal MRI, increased diagnostic confidence in the distinction between high-grade tumors and low grade. We have determined the variables presented association with the presence of glial tumor, glial high and low tumor grade and metastasis. It has demonstrated the utility of decision tree algorithm.In all cases statistical significance values p <0.05 for discrete variables were obtained. 3-We have determined which is the most important variable in predicting wing and characterize the tumor, as low, high or metastasis. For the first time it has been shown that the peritumoral infiltration variable is a differential metabolic tumor biomarker between high and low grade and between primary tumor and metastases. 4.For lymphomas, it was very useful diagnostic algorithm, as based on the diffusion restriction quantified with the CDA, in tumors that enhanced homogeneously without necrosis and perfusion increased values compared to low-grade tumors but below high-grade tumors such as GBM, obtaining a complete correlation with the pathological diagnosis. The statistical analysis, however, was limited by the small number of sample lymphomas so there was a large imbalance with the rest of tumors. A sensitivity of 75% was obtained with a specificity of 97%, a positive predictive value of 98% and a positive predictive value of 60%. 5-Statistically peritumoral infiltration biomarker to differentiate: a) low-grade tumors with the following values: 70% positive predictive value, negative predictive value of 99%, with a sensitivity of 93% and a specificity of 94.4%. b) In the diagnosis of high-grade tumor: it has had a positive predictive value of 94.2% and a negative predictive value of 86.1%. It has obtained a sensitivity of 94.3% and a specificity of 86.1%. c) In the diagnosis of metastases: it has obtained a positive predictive value of 95% with a negative predictive value of 98.1%, with a sensitivity of 90% and a specificity of 99%. 6-This thesis shows, being one of the most unique and important contributions of the same and not proposed in the literature, we have a bloodless metabolic biomarker for characterizing glial tumors in high or low degree, and differentiate between primary tumor and metastatic, valid approaching but not replace the reference test used today, the pathology, being able to raise its use as first diagnostic and monitoring option when the risk of severe iatrogenic of diagnostic biopsy is high and dangerous to use. 7- The best definition of the extent of the tumor and the different characteristics of the improved performance of the biopsy, to be directed to the focus of increased cell density, favors surgery in order to remove all or most of the tumor and delimits aprte best area to radiate to differentiate between vasogenic edema or infiltrative tumor edema. 8-It has been shown that spectroscopy multivoxel is needed for characterization, extension and definition of tumor infiltration due to the inhomogeneity of high grade glial tumors. 9-Multimodal Resonance is essential in monitoring after treatment, the difference between complete response, partial, stable or recurrent disease, and differentiate between tumor and radiation necrosis. 10-Bevacizumab combination therapy and CPT-11 may provide an alternative treatment for patients with glial tumors resistant or recurrent high-grade conventional therapy. 11-The BVZ can clinically improve patients with relapsed brain tumors in our series but has not shown a significant increase in survival. Keep in mind the small number of patients followed, we should expand the sample size to have more conclusive results. 12-The sequence of perfusion MRI is all the more useful technique used to assess response to treatment with BVZ. 13-MRI with different sequences can be reported together with the clinical status of the patient, the degree of response to treatment and is an essential tool in monitoring patients with high-grade glial tumors.