Apolipoproteínas y Receptividad Endometrial
NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Apolipoproteínas y Receptividad Endometrial

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Apolipoproteínas y Receptividad Endometrial

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dc.contributor.advisor Horcajadas Almansa, José Antonio
dc.contributor.advisor Pellicer Martínez, Antonio
dc.contributor.advisor Bellver Pradas, José
dc.contributor.author Tamarit Bordes, Gemma
dc.contributor.other Departament de Pediatria, Obstetrícia i Ginecologia es_ES
dc.date.accessioned 2016-01-07T09:23:21Z
dc.date.available 2016-01-08T04:45:05Z
dc.date.issued 2015 es_ES
dc.date.submitted 14-01-2016 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10550/49787
dc.description.abstract INTRODUCCIÓN 1.1. Obesidad y fertilidad La obesidad se ha relacionado con un aumento del riesgo de aborto espontáneo y recurrente, desórdenes menstruales, infertilidad y complicaciones obstétricas. En las técnicas de reproducción asistida se ha observado una reducción significativa de las tasas de implantación, embarazo y recién nacidos vivos (Nichols 2003; Bellver 2010; Bellver 2011; Bellver 2013); así como una reducción a la mitad en la probabilidad de conseguir embarazo en el tratamiento (Wang 2000) Las mujeres obesas presentan una mejora de la fertilidad al reducir su índice de masa corporal (IMC) (Norman 2004) La obesidad se asocia a un aumento de los niveles de triglicéridos y ácidos grasos libres en el fluido folicular. Esto constituye un iniciador de las respuestas de lipotoxicidad. Además se puede alterar la función mitocondrial de los ovocitos, que conlleva un defecto en la maduración de ovocitos, fertilización y desarrollo embrionario y fetal, observado en ratones obesos (Minge 2008, Robker 2011) 1.2. Alteraciones endocrinas relacionadas con la obesidad y su efecto en la fertilidad Alteraciones endocrinas que comparte con el síndrome de ovario poliquístico (SOP): hiperandrogenemia, resistencia a la insulina, aumento de los niveles de leptina. Los embriones donados de pacientes con SOP no tienen efecto alguno en el embarazo. Los ovocitos de mala calidad y los embriones resultantes no son la causa de aborto espontáneo, sino que un factor endometrial es el responsable de ello. (Bellver 2003) La hiperandrogenemia no es factor de riesgo de aborto (Bellver 2003) En cuanto a la resistencia a la insulina, es uso de metformina, que reduce el peso y los niveles séricos de insulina, sí que tiene un impacto en la reducción de las tasas de aborto (Bellver 2003) Las mujeres obesas presentan un estado de “resistencia a la gonadotropina” (Bellver 2006). Existe una correlación negativa entre el IMC y la concentración folicular gonadotropina coriónica humana (HCG). Dosis elevadas de gonadotropina podrían perjudicar la calidad del ovocito o del embrión, afectar a la implantación, explicando la gran cantidad de abortos recurrentes. (Bellver 2006) La leptina también podría generar resistencia a la gonadotropina, ya que inhibe el efecto estimulatorio de FSH en la síntesis de esteroides por la granulosa. Se ha relacionado una concentración intrafolicular elevada de leptina con la resistencia a la gonadotropina en los ciclos FIV de mujeres con SOP (Bellver 2006) Correlación negativa entrel niveles de grelina e IMC. La grelina puede disminuir el número total de células en los blastocitos e inhibir el desarrollo embrionario y la implantación (Budak 2006) La resistina y la adiponectina pueden contribuir a la resistencia insulínica. El péptido YY3-36, que tiene un papel inhibidor del apetito, se ha detectado su presencia en placenta y membranas fetales, pero se necesitan más estudios para determinar su papel en el embrión o endometrio. 1.3.Implantación embrionaria y receptividad endometrial En la implantación embrionaria existe una sincronización de la maduración del embrión hasta la fase de blastocisto con la diferenciación del endometrio para conseguir un estado receptivo del embrión. Se define receptividad endometrial con el estado diferencial que el endometrio alcanza para recibir al embrión en estado de blastocisto y permitir su implantación. El endometrio presenta profundos cambios tanto a nivel morfológico, tisular y celular, como molecular, que son producidos por la acción de las hormonas esteroideas, principalmente el 17βestradiol y progesterona. El endometrio pre-receptivo corresponde al intervalo de LH+1 a LH+5, donde el día LH0 es aquel en el que se produce el pico de LH en la ovulación. El endometrio receptivo corresponde al intervalo de LH+6 a LH+8, y el post-receptivo al intervalo LH+9 a LH+13 Se han identificado muchos genes relacionados con la receptividad endometrial 1.4.Calidad embrionaria y receptividad endometrial en mujeres obesas En mujeres obesas se ha observado una respuesta reducida del ovario a la estimulación controlada, menos ovocitos maduros, ovocitos y embriones de peor calidad y tasas de fertilización más bajas (Robker 2011, Valckx 2012, Ramírez 2013, Seli 2014) Además, el fluido folicular de mujeres obesas posee niveles elevados de insulina y lípidos, que se asocia a peor calidad ovocitaria (Seli 2014) Existe una tendencia diferente de la morfocinética embrionaria de mujeres infértiles de peso normal frente a mujeres infértiles obesas (Bellver 2013a) La receptividad endometrial es un set de circunstancias temporales y espaciales en el endometrio que facilita la implantancación embrionaria. Estudio en modelo de donación de óvulos Tendencia a peores resultados cuando aumenta el IMC. Diferencias significativas al comparar mujeres obesas y con sobrepeso frente a mujeres normales y delgadas (Bellver 2007). El ovario no es el único responsable de los fallos reproductivos en pacientes obesas. El endometrio o su ambiente también contribuyen. Menores tasas de implantación y nacimientos vivos, índices mayores de abortos, cantidades más altas de FSH en la estimulación de obesas (Bellver 2010) Tasas de implantación, embarazo y RN vivos significativamente más bajas en obesas (Bellver 2013b). Estudio retrospectivo con 9587 primeros ciclos de ovodonación Estudios con array de receptividad endometrial Mujeres infértiles: alteración en la regulación génica del metabolismo del ácido linoleico, ácido araquidónico y la biosíntesis de glicoesfingolípidos (Altmäe 2010). Expresión disregulada de dos genes del metabolismo lipídico: receptor de la leptina (LEPR) y apolipoproteina D (Allegra 2012) Las mujeres obesas presentan una expresión génica diferente durante la implantación que las mujeres de peso normal, siendo más pronunciada la diferencia cuando la obesidad se asocia con la infertilidad (Bellver 2011) De los 25 genes con expresión alterada que se han relacionado con el desarrollo de la receptividad endometrial durante la ventana de implantación (Horcajadas 2007), se encontraron 12 de ellos entre los 634 genes regulados únicamente en el grupo de mujeres obesas con SOP (Bellver 2011) 1.5.Función lipídica en la implantación y la receptividad endometrial La sobreactivación de los ENDOCANNABINOIDES (anandamida y 2-araquidonil-glicerol) se relaciona con la dislipemia, obesidad y diabetes (Lipina 2012). Están implicados en la implantación en ratones (Cha 2012, Ramirez 2013), y niveles periféricos elevados de anandamida se correlaciona con abortos recurrentes en mujeres (Cha 2012) Niveles críticos de endocannabinoides uterinos interaccionan con los receptores CB1 del blastocisto para la implantación. Niveles demasiado altos dan lugar a fallos de implantación y desarrollo embrionario (Wang 2005, Sun y Dey 2008, Paria 2001) El ÁCIDO LISOFOSFATÍDICO (LPA) es un fosfolípido esencial para el tamaño normal del embrión y tiene un efecto positivo sobre la implantación embrionaria (Ramirez 2013, Vilella 2013a y 2013b) Las PROSTAGLANDINAS (PGs) se sintetizan a través de la fosfolipasa A2 y ciclooxigenasas (COX) La COX-1 se expresa en el periodo post-implantatorio, podría ser importante para la síntesis de PGs en la decidualización (Wang 2005, Ramirez 2013) Las PGI2 y PGD2 se unen al receptor PPARγ. Éste se expresa en la placenta humanda, y su activación inhibe la invasión trofoblástica in vitro. Las PGs preparan el endometrio para la implantación en fase lútea, después el embrión dirige la inhibición de la síntesis de PGs en la decidua y la estimula en el sitio de implantación PGE2 y PGF2α se han postulado como las principales con efectos sobre la implantación. La PGI2 también podría intervenir (Ramirez 2013, Vilella 2013a, 2013b) La expresión de COX-2 y cPLA2α aumenta en la ventana de implantación. Mujeres con fallo de implantación recurrente (RIF) muestran niveles bajos de la cPLA2α y la COX-2 (Achache 2010) La LPA3 se encuentra reducida en pacientes con RIF (Achache 2010) La APOLIPOPROTEINA A se ha visto aumentada en el endometrio de mujeres con fallo de implantación recurrente, pudiendo asociarse a una disminución de su receptividad (Brosens 2010) También se presenta aumentada en el endometrio de mujeres con endometriosis y en el de modelos babuinos de endometriosis (Norman 2004, Mains 2011) Los niveles de lipoproteínas y apoA1 ene l fluido folicular están asociados negativamente con la fragmentación del embrión (Mains 2011) En investigaciones con hembras ratón SR-BI-/- (sin receptor scavenger de HDL), se ha visto que éstas son infértiles y generan ovocitos disfuncionales (Trigatti 1999, Miettinen 2001, Fujimoto 2010). Recuperando la fertilidad cuando la estructura y/o la cantidad de HDL anormal se altera por la inactivación del gen apoA1 o administración de fármacos reductores del colesterol (Miettinen 2001) Las lipoproteínas que contienen APOLIPOPROTEINA B también son secretadas por placenta humana, supuestamente para transferir lípidos a partir de la circulación materna al feto (Gautier 2010) Se ha observado que la cantidad de VLDL es mayor en el fluido folicular que en plasma, lo que sugiere una producción de la misma por las células de la granulosa, que expresan la apoB (Gautier 2010) Las lipoproteínas que contienen apoB parece que tengan una función nutritiva. Existe una relación positiva entro los niveles de apoB en fluido folicular y la calidad embrionaria y tasas de embarazo, visto en una pequeña cohorte de mujeres sometidad a FIV-TE (Gautier 2010) La APOLIPOPROTEÍNA D y E se expresan de forma diferencial en el endometrio durante el ciclo menstrual (Kao 2002) Existe una sobre-regulación de apoD en el endometrio en fase secretora, posible factor de la comunicación feto-madre (Altmäe 2012) La apoD y apoE se encuentran sobre-expresadas en el endometrio en la fase secretora, habiendo una mayor expresión de apoD. Ésta podría contribuir a la homeostasis endometrial y a la preparación para una implantación embrionaria adecuada aportando la demanda energética de la fase secretora (Germeyer 2013) En ensayos in vitro se comprobó que las LDL oxidadas reducen el grado de invasividad de las células de forma dependiente de la concentración, estando presentes en las células extra-vellosas citotrofoblásticas en el primer trimestre de gestación (Pavan 2004a, 2004b) HIPÓTESIS Que el perfil lipídico a nivel de apolipoproteínas de mujeres sanas obesas puede estar alterado a nivel endometrial, y que los tratamientos hormonales para ciclos sustituidos puede modificar estos perfiles, estando estos cambios relacionados con un normal desarrollo de la receptividad endometrial en el momento de la implantación OBJETIVOS OBJETIVO PRINCIPAL Comprobar si existen modificaciones en el perfil lipídico en plasma en mujeres con ciclos regulares en estado pre-receptivo y durante la ventana de implantación, según su IMC; estudiar la proporción de lipoproteínas a nivel endometrial; y si la realización de un ciclo sustituido modifica el perfil lipídico. OBJETIVOS ESPECÍFICOS - Análisis del contenido proteico y lipídico de lipoproteínas en mujeres obesas y con peso normal con ciclos naturales en LH+2 (pre-receptivo) y LH+7 (receptivo) en plasma y endometrio - Análisis de la modificación del perfil lipídico en plasma y endometrio durante los ciclos sustituidos en mujeres obesas y con peso normal MATERIALES Y MÉTODOS. Diseño del estudio y recogida de muestras Estudio prospectivo en el Hospital Doctor Peset de Valencia y en el Instituto Valenciano de Infertilidad (IVI) de Valencia. Aprobado por el comité ético CRITERIOS DE INCLUSIÓN Edad 18-40 años Raza caucásica Ausencia de enfermedades hepáticas Ausencia de dislipemia o enfermedades metabólicas que puedan alterar el perfil lipídico en el organismo Ciclos regulares cada 25-30 días 24 meses (Marzo 2008 a Marzo 2010) Consentimiento informado en la primera visita Se dividieron en función de su IMC: normales (IMC < 25kg/m2) y obesas (IMC >30kg/m2). Separadas de forma aleatoria para pertenecer al grupo de ciclo natural o sustituido 4 Grupos de estudio con 5 pacientes en cada grupo - N1: ciclo natural y peso normal - N2: ciclo natural y obesas - S1: ciclo sustituido y peso normal - S2: ciclo sustituido y obesas En todas las mujeres analítica basal en día 1 a 3 de ciclo para descartar alteraciones hormonales o lipídicas: colesterol total, HDL, LDL, VLDL, TG, apoA1, ApoB, FSH, LH, 17β-estradiol, dehidroepiandrosterona-sulfato (S-DHEA), Δ-4androstendiona, testosterona, globulina portadora de hormonas sexuales (SHBG) Ciclo natural Controles ecográficos hasta folículo de 16mm Medición de pico de LH En LH+2 y LH+7: determinación analítica y biopsia de endometrio Ciclo sustituido Control con regla. Comprobación de ovulación en día 21 + Administración de análogo de la GNRH depot Con regla inicio de tratamiento con estrógenos orales (6mg en 2-2-2) Tras 10-12 días, medición de endometrio hasta línea endometrial >7mm, iniciando progesterona micronizada vía vaginal 400mg/12h En día P+2 y P+7: determinación analítica y biopsia de endometrio Las biopsias endometriales se tomaron con catéteres Pipell. Las muestras de endometrio se enjuagaron con PBS1X y se congelaron a -80ºC. Las muestras de plasma se recogieron después de la coagulación a temperatura ambiente y centrifugación a baja velocidad. El sobrenadante fue almacenado a -80ºC Se midió En plasma: colesterol total, HDL, LDL, VLDL, TG, apoA1, apoB En endometrio: apoA1, apoB, apoE, apoCII, apoCIII. RESULTADOS La edad promedio de las mujeres del estudio era 29,3±6,2 años (media±DS). No se observaron diferencias significativas en la edad entre los subgrupos de IMC (30,1±5,3 vs. 28,4±7,3 para no obesas y obesas, respectivamente, p=0,062) o entre los subgrupos de sustitución de ciclo (27±6 vs. 31,9±5,6 para mujeres con ciclo natural y con ciclo sustituido, respectivamente, p=0,10). También se observaron IMC similares en el último subgrupo (27,1±5,8 kg/m2 vs. 28,6±6,7 kg/m2 para mujeres con ciclo natural y con ciclo sustituido, respectivamente, p=0,10). Apolipoproteínas y lípidos del plasma En caso de ciclo natural, solamente existen cambios en mujeres con peso normal y obesas en la lipoproteína (a) y en la Apolipoproteína A1 Al sustituir el ciclo, existen diferencias entre peso normal y obesas, en VLDL, Triglicéridos, Lp(a), tanto en P+2 como en P+7, ApoproteínaB, en P+7 En mujeres con peso normal, si comparamos ciclo natural con ciclo sustituido, existen diferencias entre ciclo natural y sustituido, en las HDL en día +7, en los TG en día +2, y en la ApoA1 en día +2 y +7 En mujeres con obesas, si comparamos ciclo natural con ciclo sustituido, existen diferencias en las VLDL, TG y Lp(a) en día +2 y +7, y en la ApoB en día +7 Apolipoproteínas en el endometrio COMPARATIVA LH/P+2 Y LH/P+7 Ciclo Natural. Comparativa entre LH+2 y LH+7 Peso normal: apoAI y apoE aumentan de forma significativa Obesas: no varían Ciclo sustituido. Comparativa entre P+2 y P+7 Peso normal: no varían Obesas: cambia la concentración de apoAI y apoCII COMPARATIVA PESO NORMAL Y OBESAS - En día LH/P+7 no existen variaciones significativas - En caso de ciclo natural, en LH+2, los niveles de apolipoproteínas en mujeres con peso normal son significativamente más bajos que en mujeres obesas, excepto para apoB - En caso de ciclo sustituido, en P+2, los niveles son iguales, excepto para la apoB, que es más elevado en mujeres obesas (p=0,023) COMPARATIVA CICLO NATURAL VS CICLO SUSTITUIDO - Mujeres con peso normal: no se observaron diferencias - Mujeres obesas: En día +7, los niveles de apoB son más bajos en caso de ciclo sustituido (p=0,042) PORCENTAJE DE CADA APOLIPOPROTEÍNA EN EL ENTORNO DE APOLIPOPROTEÍNA TOTAL - La apoA1 era la más abundante. Presentaba mayor proporción en el caso del grupo N1 (mujeres con peso normal y ciclo natural) en LH+2. - La apoCIII presentaba mayor proporción en mujeres con ciclo sustituido en comparación con las de ciclo natural - La apoB estaba aumentada en caso de mujeres con peso normal, sólo en LH+7 - La apoE presenta mayor proporción en el endometrio en mujeres obesas respecto a mujeres con peso normal GRUPO N1 COMO REFERENCIA (NIVELES BASALES). VARIACIONES - La apoB aumenta en LH+7 respecto LH+2 - Variaciones en mujeres obesas con ciclo natural (N2): - La apoA1 es más baja en LH+2 y LH+7 - La apoB es anormalmente alta en LH+2 y anormalmente baja en LH+7 - La apoCIII es anormalmente alta en LH+7 - La apoE es anormalmente alta en LH+2 y LH+7 - Variaciones en mujeres con ciclo sustituido y peso normal (S1): - La apoA1 es más baja en P+2 y P+7 (similar a mujeres N2) - La apoCIII es más alta en P+2 y P+7 - Variaciones en mujeres con ciclo sustituido y obesas (S2): - Similar a S1 - En el caso del grupo de referencia (peso normal y ciclo natural), se observa un aumento de todos los niveles de apolipoproteínas en día LH+7 respecto al día LH+2 - Esta regulación al alza se pierde en caso de mujeres obesas, que tenían los niveles ya más elevados en LH+2 - En caso de ciclo sustituido, no se observan diferencias significativas entre los días P+2 y P+7 DISCUSIÓN Implantación embrionaria: interacción embrión y endometrio receptivo. Gran número de moléculas mediadoras identificadas (moléculas de adhesión, citoquinas, factores de crecimiento y lípidos (Achache y Revel, 2006; Horcajadas y cols., 2007; Aghajanova y cols., 2008a, 2008b)). La receptividad endometrial en mujeres obesas, así como los bajos índices de embarazos con las técnicas de fertilización in vitro, no se deben a solamente a alteraciones en la ovulación (Cano y cols., 2001; Bellver y cols., 2003; Bellver y cols., 2007). Plausible que el perfil lipídico disfuncional podría desencadenar una respuesta local y, al menos en parte, explicar la situación entre las alteraciones cualitativas y cuantitativas de lipoproteínas, el descenso en la fertilidad. Resultados principales de este estudio: Falta de asociación de lipoproteínas del plasma y de endometrio. La obesidad se asocia a un cambio en los lípidos en plasma y en el ambiente lipoproteico endometrial. En plasma, la obesidad solamente produce cambios significativos en los niveles de apoA1 y lipoproteína a En caso de sustitución de ciclo, se altera el contenido lipoproteico en el plasma sanguíneo tanto en mujeres de peso normal como en obesas. No se encontraron correlaciones significativas entre el contenido lipoproteico en plasma y en endometrio. La apoA1 se relaciona con las lipopartículas HDL, las que controlan posteriormente el desarrollo del ovocito y el embrión (Fujimoto 2010). Los niveles de apoA1 son significativamente en LH+2 respecto LH+7 en mujeres con peso normal y ciclo natural. Esto apoya los resultados previos en los que se vio que los niveles de apoA1 deben ser bajos previos a la implantación del embrión (Brosens 2010). En mujeres obesas, la apoA1 se significativamente más alto en LH+2 respecto a mujeres con peso normal La apoA1 podría ser producida por el embrión y podría ser una señal del embrión implantando, de forma que podría necesitarse la supresión de apoA1 endometrial para reducir el ruido de fondo de apoA1 (Mains 2011) La apoA1 tiene actividad antiinflamatoria. La expresión de apoA1 aumenta en la fase secretora media de mujeres infértiles y disminuye en mujeres fértiles (Manohar 2014) En mujeres con endometriosis, SOP y fallo de implantación, se ha asociado a un aumento anormal de los niveles de apoA1 (Fowler 2007; Brosens 2010; Gupta 2014). Y el tratamiento con HCG no conseguía reducir los niveles de apoA1 en pacientes con endometriosis (Brosens 2010) Todas estas evidencias señalan hacia un papel perjudicial de la apoA1 cuando no se presenta en niveles adecuados en el endometrio. La apoB es la apolipoproteína presente en las lipopartículas de baja densidad (VLDL, LDL). Se ha encontrado en células de la granulosa (Gautier 2010) Posible función nutritiva. La apoB está regulada positivamente durante la implantación en mujeres con peso normal, y reducida en sus homólogas obesas, aunque estas variaciones no son estadísticamente significativas. Este hallazgo es consistente con los estudios previos en los que se encontró que los niveles de apoB en el fluido folicular estaban correlacionados positivamente con la calidad del embrión y tasas de gestación (Gautier 2010; Scalici 2013) Los niveles de apoB podrían utilizarse como valor predictivo de estos parámetros en técnicas de reproducción asistida (Scalici 2013) La apoE es un activador de lipasas La apoE están aumentadas en mujeres obesas con ciclo natural. Esto concuerda con otros hallazgos, en los que hay una regulación diferencial en el endometrio de apoE y apoD (Germeyer 2013) Los niveles de apoE también se encuentran alterados en mujeres con endometriosis (Sundqvist 2012) Nuestros resultados muestran que el peso corporal determina la fertilidad, al menos parcialmente, modificando el ambiente de algunas apolipoproteínas en el endometrio, un reservorio de colesterol que podría ser necesario en la implantación embrionaria. Tanto para ciclo natural como para ciclo sustituido, no existen diferencias significativas en los niveles de apolipoproteínas entre personas obesas y de peso normal en día LH/P+7. Sin embargo, en LH+2 podemos decir que en el ciclo natural todas las apolipoproteínas muestran variaciones entre mujeres de peso normal (donde suelen ser niveles más bajos) y mujeres obesas; siendo estas diferencias significativas salvo para apob En cambio, en P+2 en ciclo sustituido ocurre todo lo contrario: los niveles de apolipoproteínas entre mujeres de peso normal y mujeres obesas pueden considerarse iguales, salvo para apoB que aumenta en mujeres obesas . Sin embargo, hay que tener en cuenta que se trata de una muestra con una “n” baja, que quizás no sea totalmente representativa de la población por lo que lo que se ha planteado la posibilidad de realizar un estudio con un mayor número de muestras. Las alteraciones existentes en LH+2 podrían estar afectando al desarrollo normal del endometrio durante la ventana de implantación y podrían influir en la tasa de éxito en la implantación embrionaria. Se ha podido demostrar que la aplicación de terapia hormonal sustitutiva modifica el perfil lipoproteico endometrial; haciendo que desaparezca el aumento de los niveles de apoAI, apoCII, apoCIII y apoE en mujeres obesas que se observa en mujeres con ciclo natural y los niveles de apoB los únicos que aumentan de forma significativa en mujeres obesas en comparación con mujeres de peso normal. Además, si comparamos ciclo natural vs. ciclo sustituido, no se ven diferencias estadísticamente significativas en LH+2 ni en LH+7 en los niveles de apolipoproteínas para personas de peso normal. Para personas obesas, la única diferencia significativa radica en los niveles de apoB en LH+7, que disminuyen cuando el ciclo es sustituido con un p-valor de 0,042. Por consiguiente, se puede afirmar que la sustitución del ciclo menstrual atenúa de forma general los cambios que se producen en el contenido de apolipoproteínas cuando aumenta el IMC, haciendo que los niveles de dichas apolipoproteínas en mujeres de obesas sean muy similares a los niveles presentes en mujeres de peso normal. es_ES
dc.format.extent 112 p. es_ES
dc.language.iso es es_ES
dc.subject apolipoproteína es_ES
dc.subject receptividad endometrial es_ES
dc.subject obesidad es_ES
dc.subject fertilidad es_ES
dc.title Apolipoproteínas y Receptividad Endometrial es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::CIENCIAS MÉDICAS es_ES
dc.embargo.terms 0 days es_ES

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