Enzima convertidora frente a quimasa mastocitaria en la infiltración leucocitaria inducida por angiotensina-I : papel de fractalquina en la inflamación vascular causada por humo de tabaco
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Enzima convertidora frente a quimasa mastocitaria en la infiltración leucocitaria inducida por angiotensina-I : papel de fractalquina en la inflamación vascular causada por humo de tabaco

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Enzima convertidora frente a quimasa mastocitaria en la infiltración leucocitaria inducida por angiotensina-I : papel de fractalquina en la inflamación vascular causada por humo de tabaco

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dc.contributor.advisor Sanz Ferrando, María Jesús es_ES
dc.contributor.author Company de la Calle, Chantal es_ES
dc.contributor.other Universitat de València. Departament de Farmacologia es_ES
dc.date.accessioned 2012-04-02T15:40:01Z
dc.date.available 2012-04-02T15:40:01Z
dc.date.issued 2011 es_ES
dc.date.submitted 2011-05-12 es_ES
dc.identifier.isbn 9788437082097 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10803/79012 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10550/23302
dc.description.abstract En la presente Tesis Doctoral se han abordado dos objetivos: el estudio de la contribución de la enzima convertidora (ECA) frente a la quimasa mastocitaria en la acumulación leucocitaria inducida por la síntesis endógena de Ang-II in vivo, y el estudio del papel de fractalquina (FRK) en la inflamación sistémica inducida por el extracto de humo de tabaco (EHT). La enzima convertidora de la angiotensina (ECA) es la principal enzima implicada en la formación de Ang-II a partir de Ang-I. Sin embargo, estudios realizados in vitro sugieren que la quimasa mastocitaria es más importante que la ECA en la síntesis de Ang-II en el sistema cardiovascular. Nosotros hemos demostrado que Ang-I induce interacciones leucocito-endotelio en la microcirculación cremastérica de ratón a través de la síntesis de Ang-II mediada por la ECA. El compuesto 48/80 (CMP48/80), desgranulador mastocitario, parece también generar Ang-II pero a través de la liberación de quimasa mastocitaria. Al administrar Ang-I+CMP48/80, se observa aumento de las interacciones leucocito-endotelio superior a la observada con los estímulos por separado, de la expresión del receptor AT1B y de quimasa alrededor de la pared del vaso. Estos resultados junto con la utilización de inhibidores selectivos así como ratones deficientes en mastocitos, sugieren que ambas vías contribuyen a la formación de Ang-II in vivo. Por tanto parece que el empleo de antagonistas de receptores AT1 de Ang-II sea la aproximación clínica más adecuada para inhibir el proceso inflamatorio inducido por Ang-II cuando ambas vías están activadas. El humo de tabaco (HT) ha sido implicado en el desarrollo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) caracterizada por inflamación pulmonar y sistémica. La FRK (CX3CL1), podría estar relacionada con la acumulación de leucocitos mononucleares en tejidos distantes del pulmón en pacientes con EPOC. La exposición aguda de ratones a HT produjo una moderada inflamación pulmonar e indujo un claro aumento de la adhesión leucocitaria en las vénulas y arteriolas cremastéricas del ratón. La expresión de FRK manifestó un claro papel funcional en arteriolas. En células humanas, la expresión de FRK aumentó en HUAEC pero no en HUVEC expuestas a extracto de HT la cual fue acompañada de acumulación de leucocitos mononucleares, indicando diferencias funcionales entre ambos endotelios. Estos efectos parecen estar mediados por la activación de la NADPH oxidasa y otras vías de señalización redox-sensibles así como por la liberación de TNFalfa. Por tanto, el HT induce expresión de FRK y tanto FRK como su receptor parecen jugar un papel importante en la inflamación sistémica asociada a EPOC. es_ES
dc.description.abstract Angiotensin converting enzyme (ACE) is the main enzyme implicated in generation of Ang-II from Ang-I. In vitro studies suggest that mast cell chymase (MCP) is more important than ACE for generating angiotensin-II (Ang-II) within the cardiovascular system. We investigated in vivo the relative contributions of ACE and MCP to leukocyte recruitment induced by endogenously generated Ang-II. We have demonstrated that Ang-I induces leukocyte-endothelium interactions in the cremasteric microcirculation through ACE-mediated Ang-II generation. CMP48/80 also generates Ang-II but it is mediated by MCP release. When Ang-I+CMP48/80 were co-administered, the leukocyte-endothelium interactions were higher than those observed when each stimulus was administered separately. In addition, AT1B receptor expression was increased and MCP-4 was found surrounding the vessel wall but ACE was detected in the endothelium. These results, together with the results obtained using selective inhibitors and knockout mice, suggest that both pathways contribute to Ang-II generation in vivo. Thus, AT1 receptor antagonists may be more effective than ACE inhibitors for treating on-going Ang-II-mediated vascular inflammation when both pathways are activated. Cigarette smoke (CS) has been implicated in the development of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD), which is characterized by pulmonary and systemic inflammation. Fraktalquine (FRK) or CX3CL1, could be related to mononuclear leukocyte recruitment in distant tissues from lungs in COPD patients. Acute CS exposure in mice caused moderate pulmonary inflammation and induced an increase in leukocyte arterial and venular adhesion in the cremasteric microcirculation of mice. FRK expression showed a clear functional role in arterioles. FRK expression was accompanied by an increase of mononuclear leukocytes in Human Umbilical Endothelial Cells from arterioles (HUAEC), but not in cells from venules (HUVEC). This suggests functional differences between the two endothelia types. These effects appeared to be mediated through the activation of NADPH oxidase and other redox-sensitive signalling pathways such as p38 MAPK, ERK1/2 and NFқB and the release of TNFalfa. Therefore, CS induces FRK expression and FRK and its receptor appear to play an important role in systemic inflammation associated to COPD. es_ES
dc.format.extent 202 p. es_ES
dc.language spa es_ES
dc.subject FAcultat de Medicina es_ES
dc.subject Farmacologia. Terapèutica. Toxicologia. Radiologia es_ES
dc.title Enzima convertidora frente a quimasa mastocitaria en la infiltración leucocitaria inducida por angiotensina-I : papel de fractalquina en la inflamación vascular causada por humo de tabaco es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion es_ES

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