Modelado farmacocinético de ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama.
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Modelado farmacocinético de ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama.

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Modelado farmacocinético de ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama.

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dc.contributor.advisor Pérez Ruixo, Juan José es_ES
dc.contributor.advisor Casabó Alós, Vicente G. es_ES
dc.contributor.advisor Jiménez Torres, N. Víctor es_ES
dc.contributor.author Llopis García, Mª Carmen es_ES
dc.contributor.other Universitat de València. Departament de Farmàcia i Tecnologia Farmacèutica es_ES
dc.date.accessioned 2012-04-02T15:39:59Z
dc.date.available 2012-04-02T15:39:59Z
dc.date.issued 2009 es_ES
dc.date.submitted 2009-07-03 es_ES
dc.identifier.isbn 9788437076416 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10803/9767 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10550/23297
dc.description.abstract El objetivo principal es establecer un modelo estructural farmacocinético poblacional, en pacientes con cáncer de mama de alto riesgo tratados con ciclofosfamida a dosis altas, para predecir su respuesta individual.Los objetivos Secundarios son explorar mecanismos fisiológicos condicionantes de la autoinducción metabólica de ciclofosfamida. Detección de subpoblaciones de pacientes a través de parámetros de eliminación de ciclofosfamida. Plantear la influencia de covariables, a través del análisis exploratorio, sobre los valores centrales de los parámetros farmacocinéticos de ciclofosfamida.La población de estudio está compuesta por pacientes atendidas en el Hospital Clínico Universitario y en el Hospital Universitario Dr. Peset de Valencia, diagnosticadas de cáncer de mama de alto riesgo, en tratamiento con quimioterapia a altas dosis (ciclofosfamida, carboplatino y tiotepa) y posterior rescate hematológico. La ciclofosfamida es administrada en perfusión IV continua durante 96 horas, sin embargo las concentraciones plasmáticas no alcanzan un estado estacionario debido a que el aclaramiento no es constante. La caracterización del modelo farmacoestadístico poblacional que describe la evolución temporal de ciclofosfamida se realizo mediante el modelo no lineal de efectos mixtos, a través de la regresión no lineal por mínimos cuadrados extendidos, con doble precisión y estimación de primer orden (FO) y estimación de primer orden condicional con interacción (FOCEI), implementada en la aplicación NONMEM.Se utilizó la subrutina $MIX (modelo mixture) que permite caracterizar a priori diferentes subpoblaciones para uno o más parámetros en el modeloEl modelo con inducción enzimática lineal propuesto es capaz de describir adecuadamente la evolución temporal de las concentraciones plasmáticas de ciclofosfamida tras su administración a dosis altas de ciclofosfamida. La característica principal de este modelo es el significado fisiológico de sus parámetros puesto que coinciden con los estimados por otros autores a través de diferentes metodologías. El modelo mecanístico basado en la inducción enzimática, donde la farmacocinética del inductor y el pool de enzima hacen un buen balance para describir la autoinducción de la ciclofosfamida. Es razonable creer que la ciclofosfamida afecte su propia eliminación e incremente la velocidad de producción del enzima y por tanto incrementando la cantidad de enzima incremente su eliminación. Desde el punto de vista farmacogenómico, la existencia de diversos isoenzimas encargados de metabolizar la ciclofosfamida sugiere la posibilidad de identificar diferentes subpoblaciones de pacientes en cuanto a su perfil de autoinducción. Con el modelo 5 se pueden de diferenciar dos subpoblaciones con diferente aclaramiento. Los parámetros farmacocinéticos poblacionales de ciclofosfamida, estimados mediante el modelo no lineal de efectos mixtos, son el volumen de distribución 23.7 L (IC95% 17.8 a 28.2 L), aclaramiento plasmático 1.7 L/h (IC95%: 1.25 a 2.15 L/h) y incremento del aclaramiento plasmático 1.3 L/h (IC95%: 0.93 a 1.67 L/h) que diferencia a las dos subpoblaciones, constante de inducción KENZ 0.0179 h-1 (IC95%: 0.0042 a 0.0316 h-1) y lapendiente SCp 0.0212 mL/µg¿h-1 (IC95%: 0.0075 a 0.0349 mL/µg¿h-1). La proporción de pacientes pertenecientes a subpoblación 1(CL=1.7 L/h) y 2 (CL= 3.0 L/h) es 43.1% (IC95%: 23.1 a 63.1%) y 56.9% (IC95%: 36.9 a 76.9%),respectivamente. El modelo ha sido evaluado mediante la comprobación visual predictiva Visual Predictive Check para cada subpoblación. En el análisis exploratorio de las covariables posiblemente las más importantes son las relacionadas con la función hepática (LDH, relación ALAT/ASAT.) y las interacciones como la administración de antagonistas 5-HT3.El incremento de la dosis produce un efecto no lineal tanto en la exposición como en el Cmax debido a la autoinducción dependiente de la concentración plasmática de ciclofosfamida. es_ES
dc.description.abstract Cyclophosphamide (CP) was used in high dose chemotherapy (HDCT) prior to peripheral blood stem cell transplantation (PBSCT) in high risk breast cancer. CP is known to induce it own metabolism following repeated or continuous administration.The main objective was:To establish the structural population pharmacokinetic model of high dose of CP in high risk breast cancer patients. Patients and Methods: 52 females with high risk breast cancer diagnosis with normal renal and hepatic function were included in the study. Patients received a STAMP-V protocol of HDCT: cyclophosphamide 6 g/m2, thiotepa 500 mg/m2 and carboplatin 800 mg/m2 administered in intravenous continuous infusion of 96 hours and PBSCT was performed three days later. Blood samples were drawn at the 6, 24, 48, 72, 96, 97 and 99 hours since begin continuous infusion, plasma was separated and stored at -20ºC until assayed for CP using a validated high performance liquid chromatography procedure. CP plasma concentration-time profiles were described by a one-compartment model with zero-order absorption and first-order inducible elimination. CP autoinduction was modeled with an enzyme turn-over model, under the assumption that CP increases the production rate of enzyme in a linear fashion, where SCp is the slope of linear function for induction by CP. Kenz is the rate constant for first-order degradation (time-1) of the pool. To normalize the enzyme concentration to unity at baseline, the zero-order production rate of enzyme was set to Kenz (amount·time-1).Data analysis was performed using the nonlinear mixed effects modeling program (NONMEM) and the subroutine $MIX. Population and individual estimations for Cl, V, SCp, Kenz, were obtained using a general nonlinear population pharmacokinetic with first order processes and differential equations (AVDAN 6 TOL=5). Interindividual and residual variability was assumed to be proportional error model. The analysis of population pharmacokinetic behavior of CP administered in high dose can be used such a prior information in order to get an individualized dose by bayesian forecasting.Two subpopulations were identified, a fraction 43.1 % of the patient has CL equal 1.7 L/h , and that the remaining fraction 56.9% has CL 3 L/h. es_ES
dc.language spa es_ES
dc.subject Farmacologia. Terapèutica. Toxicologia. Radiologia es_ES
dc.title Modelado farmacocinético de ciclofosfamida en pacientes con cáncer de mama. es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion es_ES

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