Significado clínico-patológico de las mutaciones de los genes c-Kit y PDGFRa en tumores del estroma del tracto gastrointestinal
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Significado clínico-patológico de las mutaciones de los genes c-Kit y PDGFRa en tumores del estroma del tracto gastrointestinal

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Significado clínico-patológico de las mutaciones de los genes c-Kit y PDGFRa en tumores del estroma del tracto gastrointestinal

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dc.contributor.advisor Llombart Bosch, Antonio es_ES
dc.contributor.advisor López Guerrero, José Antonio es_ES
dc.contributor.advisor Pellín Pérez, Antonio es_ES
dc.contributor.author Calabuig-Fariñas, S. es_ES
dc.contributor.other Universitat de València. Departament d'Anatomia i Embriologia Humana es_ES
dc.date.accessioned 2012-04-02T15:38:58Z
dc.date.available 2012-04-02T15:38:58Z
dc.date.issued 2009 es_ES
dc.date.submitted 2009-12-21 es_ES
dc.identifier.isbn 9788437077871 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10803/31890 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10550/23250
dc.description.abstract Los tumores del estroma gastrointestinal (GIST) se caracterizan por la hiperexpresión del receptor de membrana c-KIT (CD117) que se detecta en un 95% de los GIST. Recientemente, se ha descrito que entre el 5-7% de GIST expresan PDGFRα. En nuestro estudio se quiere observar la relación directa entre las mutaciones y tipo de mutaciones obtenidas en los dos genes a estudiar (c-KIT y PDGFRα) con la evolución clínico-histopatológica de los pacientes. Para ello se han recogido un total de 173 casos incluidos en parafina diagnosticados en el periodo comprendido entre los años 1985 y 2007. Del total de casos, 83 pertenecen al Hospital Clínico de Valencia, 24 casos de la Fundación Instituto Valenciano de Oncología y 65 casos de consulta. El estudio clínico está basado en el análisis de las historias clínicas de los pacientes; valorando los parámetros: sexo, edad, localización del tumor, tamaño tumoral, progresión tumoral y tratamiento. El análisis anatomopatológico se realizó sobre muestras de tejido tumoral incluidas en parafina; se realizaron técnicas convencionales de H&E para el recuento mitósico, histología, presencia de necrosis y pleomorfismo. Además son clasificados según el riesgo histológico siguiendo los criterios de Fletcher (mitosis y tamaño) o Miettinen que incluye además la localización. En el estudio inmunohistoquímico cabe destacar que los casos anteriores a 1998 se han estudiado en dos micromatrices titulares y el resto de casos en las laminillas convencionales. La inmunoreactividad se realiza en los marcadores c-KIT, Ki-67, MDM2, cromogranina, CD99, CD34, sinaptofisina, vimentina, P53, AML, desmina, S-100, PDGFRa. Para nuestro estudio de biología molecular necesitamos extraer ADN; posteriormente se lleva a cabo la PCR de los exones 9, 11, 13 y 17 del gen c-KIT, y 12 y 18 del PDGFRα, se secuencia y se estudian para caracterizar el tipo de alteración génica. A nivel de resultados, de los 173 casos, finalmente 143 son GIST. La mediana de seguimiento ha sido de 48 meses, con un mínimo de 0 días (debido al fallecimiento del paciente en el momento de la intervención) y un máximo de 245 meses. Los parámetros clínicos e histopatológicos han sido: 84 varones y 59 hembras; una mediana de edad de 63 años (24-86); con una localización mayoritaria en el estómago, seguido del intestino delgado y una mediana tumoral de 7,2cm (0,1-40cm); la histología celular mayoritaria es la fusocelular; la mediana de recuento mitósico ha sido de 4 (0-80mitosis en 50HPF). El marcador inmunohistoquímico por excelencia de los GIST es KIT (CD 117); destacando que un 91% de los tumores son positivos. Obteniendo en el resto de marcadores: 61,9% de positividad para PDGFRα, 52,9% para Ki-67 y 42,3% para P53. Después del estudio de los exones tanto de c-KIT como de PDGFRα hemos hallado un total de 98 mutaciones de los 143 pacientes (68%). 88 de las mutaciones (90%) se producen en el gen c-KIT y únicamente 10 mutaciones en el gen PDGFRα (10%). Las mutaciones en c-KIT ocurren en el exón 11 con un total de 75 mutaciones (80% del total de mutaciones), ocho en el exón 9 de c-KIT (8% del total de mutaciones), una en el exón 13 (1% del total de mutaciones) y dos en el 17(2%). Respecto al gen PDGFRα se han hallado 9 mutaciones en el exón 18 (9% del total de mutaciones). Se han obtenido como parámetros independientes de progresión la clasificación de Fletcher (p<0,0001), la histología del tumor (p=0,006), el marcador inmunohistoquímico Ki-67 (p=0,019), el recuento mitósico superior a 5 mitosis en 50 HPF (p=0,007) y la presencia de mutación en c-KIT (p=0,003). Y para la supervivencia el recuento mitósico (p=0,001) y la resección incompleta del tumor (p=0,003). es_ES
dc.description.abstract Gastrointestinal stromal tumor (GIST) is the most common mesenchymal tumor of the gastrointestinal tract. The tumors characteristically harbor c-KIT or PDGFRa mutations, and mutant tumors respond to imatinib mesylate. We have investigated the prognostic relevance of the type and position of the mutations, in addition to other clinicopathologic factors, in a large series of 145 patients with GIST. The median age for the group, 84 males and 59 females, was 63 years (range, 24 to 86 years The median tumor size was 7,2 cm (range, 2 to 26 cm), and there were 71 gastric tumors, 36 small intestinal, 18 extragastrointestinal and 18 with another primary location. In most tumors the mitotic rate was low: Spindle cell type was present in 97 of cases, 15 epithelioid and 24 mixed cell types. Regarding immunohistochemistry expression of c-KIT (CD117) was observed in 91% of the tumors. Mutations were detected in 98 tumors (68%): 88 cases involving c-KIT and 10 cases involving PDFGRa. The median follow-up was 52 months with an overrall survival of 45%. Fletcher classification, cellularity, Ki-67, mitotic rate and mutation in c-KIT was constituted independent prognostic factor for progression and mitotic rate and incomplete surgery to overall survival. es_ES
dc.format.extent 342 p. es_ES
dc.language spa es_ES
dc.subject Anatomia es_ES
dc.subject Patologia. Medicina clínica. Oncologia es_ES
dc.title Significado clínico-patológico de las mutaciones de los genes c-Kit y PDGFRa en tumores del estroma del tracto gastrointestinal es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/publishedVersion es_ES

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