RESUMEN La Fototerapia es uno de los campos de la Medicina que ha experimentado un mayor desarrollo en las últimas décadas, ampliándose cada vez más el rango de enfermedades que pueden ser tratadas de esta forma. Quizás esta terapia representa como ninguna otra la combinación entre la Física (radiación electromagnética) y la Química (el fármaco empleado o fotosensibilizador) para combatir enfermedades. El objeto de la presente Tesis Doctoral es el estudio teórico de compuestos empleados como fármacos en la denominada terapia PUVA, denominados furocumarinas. El estudio teórico químico-cuántico de los estados electrónicos excitados de estas moléculas permite hallar alguna de las claves del mecanismo de acción fototerapéutica, que, según la literatura, se basa en la fotoconjugación con las bases pirimidínicas del ADN por un lado y en la reacción con el oxígeno molecular del medio celular produciendo oxígeno singlete tóxico por otro (terapia fotodinámica). Nuestro estudio del mecanismo tiene como principales objetivos proponer mejores fotosensibilizadores y desentrañar el mecanismo fotoquímico subyacente en este tipo de fotoquimioterapia. Inicialmente hemos centrado nuestros cálculos, mediante la metodología CASPT2//CASSCF, en el estudio de los estados excitados singletes y tripletes cuya participación en los procesos fotoquímicos radiativos y no radiativos es más probable a fin de estudiar las principales propiedades fotofísicas de los compuestos (espectros de absorción y emisión, fuerzas de oscilador, momentos dipolares, tiempos de emisión radiativa, orígenes de banda, acoplamiento espín-órbita), en un primer paso para racionalizar su mecanismo de actuación. Una vez analizado si se puebla eficientemente el estado excitado triplete (protagonista de la acción fotosensibilizadora) de cada molécula, estudiaremos cómo interaccionan estos fármacos con la timina del ADN y con el oxígeno molecular. Por último, se ha estudiado la formación de los dímeros de timina, una de las lesiones más frecuentes en el ADN, y cuya formación sigue un mecanismo similar a la correspondiente a la interacción entre las furocumarinas y la propia timina. Para ello será clave el análisis de las hipersuperficies de energía potencial de los estados implicados en un proceso dado, así como los cruces entre las mismas y las barreras energéticas para pasar de una región a otra de la hipersuperficie. De hecho, la Fotofísica y la Fotoquímica modernas están basadas en el estudio de las hipersuperficies, las cuales pueden ser consideradas como el terreno de juego donde tienen lugar los procesos físicos y químicos. __________________________________________________________________________________________________

This thesis is focused on studying the photochemical behaviour of the furocoumarins in order to propose the best photosensitizer. Firstly the photophysics of psoralen, the parent molecule, will be studied. Afterwards how the lowest triplet excited state is populated will be analized, in both psoralen and thymine, since this state is the responsible for the photosensitizing action. The next step is studying the photocycloaddition between psoralen and thymine that culminates in the formation of monoadducts and diadducts in DNA, which is the key point in the photosensitizing ability of these compounds. A parallel study of other furocoumarins (8-MOP, 5-MOP, TMP, khellin and 3-CPS) will be carried out in order to rationalize which is the best drug from a quantum-chemical viewpoint. We will consider the other side of PUVA therapy as well: the interaction of furocoumarins with molecular oxygen through energy transfer to yield singlet oxygen, which is a strong electrophilic species that reacts with some components of the cellular membrane causing cell death by apoptosis. Finally, the properties of thymine dimers, formed via another sort of photocycloaddition reaction, will be studied. The overwhelming majority of the calculations presented here will be carried out with the CASPT2//CASSCF methodology, that is, energies at CASPT2 level and geometries at CASSCF level. Specifically, we will compute the lowest-lying singlet and triplet excited states, in order to rationalize the photophysical (electronic energies, oscillator strengths, dipole moments, radiative lifetimes, band origins, spin-orbit coupling) and photochemical properties (photocycloaddition, energy transfer) of furocoumarins.