RESUMEN En la presente tesis se han sintetizado diversos compuestos con estructura de hidroxiamida y se ha demostrado su utilidad como ligandos quirales en reacciones de adición enantioselectiva de reactivos organometálicos de cinc a compuestos carbonílicos. La síntesis de estas hidroxiamidas obedece a dos tipos de diseño diferentes: - En el primero de ellos, diversas oxalamidas con simetría C2 se sintetizaron a partir del ácido oxálico y distintos aminoalcoholes quirales. - En el segundo diseño se prepararon ligandos de tipo mandelamida con simetría C1 por reacción del ácido (S)-mandélico y diferentes aminas. Estos dos tipos de hidroxiamidas se utilizaron como ligandos quirales en diferentes reacciones: Las oxalamidas sintetizadas se ensayaron como ligandos en la reacción de adición enantioselectiva de dietilcinc a aldehídos. Los mejores resultados se obtuvieron con el ligando L4, derivado del ácido oxálico y (2S)-1,1,2-trifenilaminoetanol. Se observó, además, que en presencia de Ti(i-OPr)4 se obtenían alcoholes con configuración absoluta S, mientras que en ausencia de Ti(i-OPr)4 la reacción de adición transcurrió con rendimientos y enantioselectividades inferiores, conduciendo al alcohol con configuración opuesta R. En general, se observó que los aldehídos alifáticos reaccionaron más eficientemente, consiguiendo e.e. de hasta el 78%. Las mandelamidas sintetizadas se ensayaron como ligandos en cuatro reacciones de adición enantioselectiva de reactivos organometálicos de cinc a compuestos carbonílicos: En la reacción de adición enantioselectiva de dietilcinc a aldehídos, el catalizador más eficaz fue una combinación de Ti(i-OPr)4 y mandelamida L14, derivada del ácido (S)-mandélico y (2-piridin)metanamina, obteniéndose los correspondientes alcoholes con una configuración absoluta S. Las enantioselectividades más elevadas se obtuvieron con aldehídos aromáticos para- y meta- sustituidos con grupos con débil carácter electrón-dador y electrón-aceptor. Los aldehídos alifáticos también dieron buenos resultados con este sistema catalítico, dando los correspondientes alcoholes con e.e. de hasta el 88%. En la reacción de adición enantioselectiva de dimetilcinc a aldehídos, los mejores resultados se obtuvieron con una combinación de Ti(i-OPr)4 y mandelamida L11, derivada del ácido (S)-mandélico y fenilmetanamina, la cual condujo a los correspondientes alcoholes con configuración absoluta S. Las enantioselectividades más elevadas se obtuvieron en los aldehídos aromáticos orto-sustituidos, alcanzándose e.e. de hasta el 90%. La reacción con aldehídos alifáticos transcurrió con enantioselectividades inferiores a los aromáticos. En la reacción de adición enantioselectiva de dimetilcinc a -cetoésteres, la mandelamida L11, derivada del ácido (S)-mandélico y fenilmetanamina, fue la más eficaz dando los correspondientes -hidroxiésteres con configuración absoluta S. En esta ocasión no fue necesaria la presencia de Ti(i-OPr)4. Las enantioselectividades más elevadas se obtuvieron con a-cetoésteres etílicos, observándose un incremento del exceso enantiomérico con la presencia de grupos electrón-dadores en el anillo aromático unido al grupo carbonilo de cetona (e.e. 90%). Finalmente, se estudió la reacción de adición enantioselectiva de reactivos de alquinilcinc a aldehídos con la mandelamida L13, derivada del ácido (S)-mandélico y (S)-1-feniletanamina, que fue la que condujo a los mejores resultados. Los alcoholes resultantes fueron S, excepto los sustratos heteroaromáticos en los cuales la configuración absoluta fue R. En esta reacción tampoco fue necesaria la presencia de Ti(i-OPr)4, sin embargo para la generación del reactivo de alquinilcinc fue necesario calentar a 70 ºC la mezcla ligando-alquino-Me2Zn en tolueno. Bajo estas condiciones se llevó a cabo la adición de diferentes alquinos terminales a aldehídos aromáticos con buenos resultados, siendo de destacar los obtenidos con aldehídos heteroaromáticos (e.e. 92%). En cuanto a la estructura del alquino, se obtuvieron enantioselectividades buenas con fenilacetileno y 4-fenil-1-butino, mientras que el terc-butilacetileno o el etiniltrimetilsilano condujeron a enantioselectividades inferiores. __________________________________________________________________________________________________

This thesis describes the synthesis of several enantiopure hydroxyamides and their subsequent use as chiral ligands in the enantioselective addition of organozinc reagents to carbonyl compounds. Two types of design were used in the synthesis of these hydroxyamide compounds: - C2-symmetrical oxalamides were synthesized from oxalic acid and various chiral aminoalcohols. - C1-symmetrical mandelamides were prepared from (S)-mandelic acid and various amines. These two types of hydroxyamides were used as chiral ligands in different reactions: The oxalamides were used as ligands in the enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes. The best results were obtained with ligand L4, derived from oxalic acid and (2S)-1,1,2-triphenylaminoetanol. In the presence of Ti(i-OPr)4, alcohols with the S-configuration are obtained, whereas in the absence of Ti(i-OPr)4, the alcohols are obtained in lower yields and enantioselectivities, with a preference for the R-configuration. The mandelamides were tested in four different enantioselective addition reactions of organozinc reagents to carbonyl compounds: In the enantioselective addition of diethylzinc to aldehydes, the most effective catalyst was a combination of Ti(i-OPr)4 and mandelamide L14, derived from (S)-mandelic acid and (pyridin-2-yl)methanamine, giving the corresponding S-alcohols with ees of up to 88%. In the corresponding addition of dimethylzinc to aldehydes, the best results were obtained by a combination of Ti(i-OPr)4 and mandelamide L11, derived from (S)-mandelic acid and phenylmethanamine. The alcohols were obtained in up to 90% ee. Also in the enantioselective addition of dimethylzinc to -ketoesters, the most effective ligand was mandelamide L11, leading to S--hydroxyesters (ee 90%). In this case, the presence of Ti(i-OPr)4 was not necessary. Finally, the enantioselective addition of alkynylzinc reagents to aldehydes was investigated, with mandelamide L13, derived from (S)-mandelic acid and (S)-1-phenylethanamine, leading to the best results. The resulting alcohols were S, except for heteroaromatic substrates, which had the R-configuration. The presence of Ti(i-OPr)4 was not required, although in order to generate the alkynylzinc reagent it was necessary to heat the mixture of ligand-alkyne-Me2Zn at 70 °C. This reaction was carried out successfully using various terminal alkynes and aldehydes, with especially good results for heteroaromatic aldehydes (yields up to 98%, ee up to 92%).