El control de la secreción ácida gástrica en el ratón: cambios asociados a la gastritis o a la falta del receptor de tipo 2 de la somatostatina.
NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

El control de la secreción ácida gástrica en el ratón: cambios asociados a la gastritis o a la falta del receptor de tipo 2 de la somatostatina.

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El control de la secreción ácida gástrica en el ratón: cambios asociados a la gastritis o a la falta del receptor de tipo 2 de la somatostatina.

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dc.contributor.advisor Martínez Perea, Vicente es_ES
dc.contributor.advisor Villagrasa Sebastian, Victoria es_ES
dc.contributor.author Piqueras Ruiz, Laura es_ES
dc.contributor.other Universitat de València - FARMACOLOGIA es_ES
dc.date.accessioned 2010-07-07T08:24:56Z
dc.date.available 2010-07-07T08:24:56Z
dc.date.issued 2003 es_ES
dc.date.submitted 2003-10-27 es_ES
dc.identifier.uri http://www.tesisenred.net/TDX-0729104-140328/ es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10550/15558
dc.description.abstract RESUMEN Este estudio caracteriza los mecanismos de control de la secreción ácida gástrica en el ratón, in vivo, en diferentes condiciones experimentales, incluyendo el empleo tanto de animales normales como de animales con potenciales alteraciones en la función gástrica y sus mecanismos de control, como es el caso de la irritación química con yodoacetamida o la manipulación genética dirigida a interferir factores directamente implicados en la regulación de la función gástrica, en este caso el receptor de tipo 2 de la somatostatina (SSTR2). El primer modelo empleado se basa en la inducción de una gastritis mediante la administración oral del irritante químico yodoacetamida durante 6 días. Los estudios morfológicos realizados muestran que el tratamiento con yodoacetamida induce una gastritis leve caracterizada por la presencia de un infiltrado inflamatorio difuso, con un incremento en el número de mastocitos en la submucosa, y la ausencia de lesiones aparentes, macro o microscópicas, en la mucosa. Durante la gastritis, se alteran los mecanismos de control de la secreción ácida gástrica, lo que resulta en una elevada tasa de secreción basal y una respuesta hipersecretora a los secretagogos gastrina e histamina, sin afectarse significativamente la tasa de vaciamiento gástrico. Mediadores de origen mastocitario incrementan la respuesta secretora, tal y como sugieren los experimentos con cromoglicato sódico; mientras que las prostaglandinas tienden a compensar estados de hipersecreción minimizando la exposición de la mucosa al ácido, contribuyendo a mantener su integridad. El segundo modelo empleado se basa en el uso de animales modificados geneticamente, carentes del receptor SSTR2 (SSTR2 -/-). Los resultados obtenidos muestran que estos animales son aparentemente normales en cuanto a su morfología gástrica, abundancia relativa de células con inmunoreactividad de tipo gastrina y somatostatina en la mucosa, respuesta secretora al alimento y vaciamiento gástrico. Sin embargo, durante la anestesia con uretano se pone de manifiesto la falta del receptor SSTR2, resultando en una secreción ácida gástrica basal entre 10 y 15 veces superior en los animales SSTR2 -/- con respecto a los animales no manipulados genéticamente. Esta elevada secreción basal es totalmente dependiente de las vías gastrina-histamina. El uso combinado de ratones SSTR2 -/-, la inmunoneutralización in vivo de la gastrina y la somatostatina endógenas y la manipulación farmacológica de los receptores de somatostatina (SSTR1-5) con agonistas selectivos y con el antagonista SSTR2, PRL-2903, ha permitido demostrar que en el ratón, al igual que en otras especies, los efectos periféricos de la somatostatina sobre la secreción ácida gástrica están mediados en su totalidad por receptores SSTR2. La actividad antisecretora de la somatostatina frente a los secretagogos pentagastrina e histamina y la presencia de receptores SSTR2 en células parietales y de tipo enterocromafin (ECL) hace plausible la hipótesis de que la somatostatina regule la secreción ácida gástrica a través de un mecanismo paracrino que implica la inhibición de la liberación de histamina de ECL y, en menor medida, un efecto inhibitorio directo sobre las células parietales. Finalmente, se han caracterizado los efectos sobre la secreción ácida gástrica de los neuropéptidos bombesina y PACAP. Los resultados obtenidos muestran que ambos actúan periféricamente inhibiendo la secreción ácida gástrica, sin que haya evidencias de que medien respuestas estimulantes. El uso combinado de animales carentes del receptor SSTR2, la inmunoneutralización in vivo de la somatostatina endógena y el bloqueo farmacológico de los receptores SSTR2 demuestra que los efectos antisecretores de la bombesina y del PACAP están mediados a través de la liberación de somatostatina y la consiguiente activación de receptores SSTR2. Estos resultados, junto a observacionesp revias con otros neuropéptidos inhibitorios, sugieren que la vía somatostatina-receptores SSTR2 puede ser un mecanismo común para generar respuestas secretoras inhibitorias en el estómago. __________________________________________________________________________________________________ es_ES
dc.format.mimetype application/pdf es_ES
dc.language cat-en-es es_ES
dc.rights spa es_ES
dc.rights Copyright information available at source archive es_ES
dc.subject none es_ES
dc.title El control de la secreción ácida gástrica en el ratón: cambios asociados a la gastritis o a la falta del receptor de tipo 2 de la somatostatina. es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.description.abstractenglish This study characterizes the regulatory mechanisms of gastric acid secretion in mice, in vivo, in different experimental conditions. First, we characterized pathophysiological alterations linked to gastritis of non infectious origin, induced by exposure of the gastric mucosa to the chemical irritant iodoacetamide. Secondly, we studied the role of somatostatin receptors (SSTR1-5), with special emphasis on SSTR2 receptors, on the regulation of gastric acid secretion and the secretory effects of the neuropeptides bombesin and PACAP. In mice, orally administered iodoacetamide induces a mild gastritis characterised by a moderate inflammatory infiltrate, with an increase in the number of mast cells in the submucosa, without any evidence of macro or microscopic damage. However, basal gastric acid secretion and secretory responses to secretagogues were increased during gastritis. Changes in basal secretion might be related to alterations in the feedback control mechanisms between gastrin and somatostatin, as suggested for other inflammatory models. Enhanced secretory responses to secretagogues (pentagastrin and histamine) were blocked by the mast cells stabilizer, sodium cromoglycate, suggesting a mast cells contribution in these hipersecretory responses. On the other hand, pretreatment with indomethacin further enhanced the secretory responses to pentagastrin and histamine suggesting a prostaglandin-dependent counteracting mechanism that might act reducing hypersecretory responses to minimize acid production and exposure of the gastric mucosa. The use of genetically modified mice (knockout for the gene encoding for SSTR2 receptors) together with the immunoneutralization of endogenous somatostatin and the pharmacological manipulation of somatostatin receptors, using selective agonists and antagonists, clearly demonstrates that the antisecretory effects of somatostatin are mediated through SSTR2 receptors. Moreover, similar experimental approach served to demonstrate that the antisecretory effects of the neuropeptides bombesin and PACAP depend upon the release of somatostatin and the activation of SSTR2 receptors. These observations, together with previous studies characterizing the mechanism of action of several inhibitory mediators, suggests that gastric D cells may function as a common target for a variety of inhibitory peptides, which input will be translated into the release of somatostatin and the activation of SSTR2 receptors, leading to an inhibition of acid output. es_ES

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