Selección de nuevos antibacterianos por tipología molecular
NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Selección de nuevos antibacterianos por tipología molecular

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dc.contributor.advisor Pérez Giménez, Facundo es_ES
dc.contributor.advisor García March, Francisco José es_ES
dc.contributor.author Simón García, Victoria Eugenia es_ES
dc.contributor.other Universitat de València - QUÍMICA FÍSICA es_ES
dc.date.accessioned 2010-07-07T08:01:38Z
dc.date.available 2010-07-07T08:01:38Z
dc.date.issued 2003 es_ES
dc.date.submitted 2003-12-04 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10550/14951
dc.description.abstract RESUMEN Se ha utilizado la topología molecular para obtener la caracterización numérica de una serie de moléculas con actividad antibacteriana del grupo de las fluorquinolonas, utilizando un conjunto de índices topológicos que son descriptores de la estructura molecular. Tras la obtención de las relaciones Q.S.A.R. y de las funciones de conectividad, se realiza el análisis lineal discriminante, que permite obtener una función capaz de discernir, de entre un conjunto de compuestos químicos, aquellos que posean la actividad deseada, en nuestro caso la antibacteriana. Aquellos compuestos que muestran teórica actividad son sometidos a ensayos farmacológicos. En una primera fase, se les realizan pruebas de susceptibilidad antimicrobiana, para poner de manifiesto su actividad y la capacidad predictiva del método propuesto, tras lo cual, aquellas estructuras que muestran actividad, son sometidas a ensayos de toxicidad aguda en animales de experimentación. Como resultado se encontró que la función discriminante obtenida, mediante el paquete informático BMDP, es capaz de discernir, con un elevado grado de acierto, las estructuras que poseen actividad antibacteriana de aquellas que no la presentan, alcanzándose porcentajes de acierto del 99.11 % y 97.16 % para las poblaciones activa e inactiva respectivamente del grupo de entrenamiento y del 100 % y 97 % para las mismas poblaciones de moléculas del grupo test. Mediante la función discriminante obtenida, se realiza una selección molecular, obteniéndose un total de quince compuestos con teórica actividad antibacteriana al presentar valores de P>5, los cuales son posteriormente sometidos a ensayos microbiológicos mostrando actividad siete de ellos. La determinación de la DL50 intraperitoneal en ratón para los siete productos que presentaron actividad antimicrobiana nos permite demostrar y comprobar la escasa toxicidad de dos de ellos, los productos N-[4-(2-Benzoxazolil)fenil]maleimida y 1,1'-(Metilene-di-4,1-fenilen) bismaleimida, los cuales presentan márgenes terapéuticos de considerable amplitud, pues el primero presenta valores de DL50 entre diez y veinte veces superior a los de CMI obtenidos frente a Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus respectivamente; mientras que el segundo posee valores de DL50 entre tres y seis veces superiores a sus valores de CMI frente a Enterococcus faecalis y Staphylococcus aureus respectivamente. Los resultados obtenidos confirman plenamente la validez del método topológico utilizado, en la predicción y discriminación de la actividad antimicrobiana, así como en la búsqueda y selección de nuevas estructuras con teórica actividad antimicrobiana. ____________________________________________________________________________________________________ es_ES
dc.format.mimetype application/pdf es_ES
dc.language cat-en-es es_ES
dc.rights spa es_ES
dc.rights Copyright information available at source archive es_ES
dc.subject none es_ES
dc.title Selección de nuevos antibacterianos por tipología molecular es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.description.abstractenglish The molecular topology has been used to obtain the numeric characterization of series of molecules with antibacterial activity of the fluorquinolones group, using a set of topologic index describers of the molecular structure. After the obtaining of the relationships Q.S.A.R. and the connectivity functions, the discriminante lineal analysis is carried out that allows to obtain a function able to discern, of among to group of chemical compounds, those that possess the wanted activity. Those compounds that show theoretical activity are subjected to pharmacological rehearsals. In a first phase, tests of antimicrobial susceptibility are carried out, to show their activity and the predictive capacity of the proposed method, after that which, those structures that show activity, are subjected to rehearsals of sharp toxicity in experimentation animals. As a result, it was found that the discriminant function obtained, by means of the computer package BMDP, is able to discern, with a high success degree, the structures that possess antibacterial activity of those that don't present it, being reached percentages of success of 99.11% and 97.16% for the active and inactive set respectively of the group of training and of 100% and 97% for the same set of molecules of the group test. By means the discriminant function obtained a molecular selection is carried out, being obtained a total of fifteen products with theoretical antibacteriana activity displaying values of ΔP>5, which are later on subjected to microbiológicos rehearsals showing activity seven of them. The determination of the intraperitoneal DL50 in mouse for the seven products that presented antimicrobial activity allows us to demonstrate and to check the scarce toxicity of two of them, the products N-[4-(2-Benzoxazolil)fenil]maleimide and 1,1'-(Metilene-di-4,1-fenilen) bismaleimide, which have therapeutic margins of considerable width, because the first one presents values of DL50 between ten and twenty times superior to those of IMC obtained respectively in front of Enterococcus faecalis and Staphylococcus aureus; while the second it have values of DL50 between three and six times superiors to its values of IMC in front of Enterococcus faecalis and Staphylococcus aureus respectively. The obtained results confirm completely the validity of the topologic method used, in the prediction and discrimination of the antimicrobial activity, as well as in the search and selection of new structures with theoretical antimicrobiana activity. es_ES

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