Novel Stereoselective Intramolecular Processes for the Generation of New Molecular Entities
NAGIOS: RODERIC FUNCIONANDO

Novel Stereoselective Intramolecular Processes for the Generation of New Molecular Entities

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Novel Stereoselective Intramolecular Processes for the Generation of New Molecular Entities

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dc.contributor.advisor Fustero Lardiés, Santos
dc.contributor.advisor Del Pozo Losada, Carlos
dc.contributor.author Rabasa Alcañiz, Fernando
dc.contributor.other Departament de Quimica Orgànica es_ES
dc.date.accessioned 2019-09-05T06:46:56Z
dc.date.available 2019-09-06T04:45:05Z
dc.date.issued 2019 es_ES
dc.date.submitted 07-10-2019 es_ES
dc.identifier.uri https://hdl.handle.net/10550/71340
dc.description.abstract La Química Orgánica, además de constituir una fuente inagotable de fascinación académica por su capacidad de generar un número virtualmente infinito de nuevas estructuras moleculares, ha proporcionado una poderosa herramienta, el cribado de librerías de moléculas orgánicas, en el ámbito de la química biológica/médica y el descubrimiento de fármacos que se ha convertido en el caballo de batalla en la identificación de nuevas dianas terapéuticas y sus correspondientes moduladores y potenciales fármacos, con un impacto directo sobre la salud humana. La principal problemática de estas librerías es el aspecto de la diversidad estructural, ya que la probabilidad de dar con un fármaco candidato es mayor cuanto mayor sea la variabilidad de los núcleos estructurales (en inglés, scaffold, literalmente “andamio”), puesto que a día de hoy la posibilidad real de diseñar de forma racional un fármaco es una quimera, más aún teniendo en cuenta que normalmente se desconoce la diana terapéutica. De hecho, éste es el motivo del fracaso del Cribado de Alto Rendimiento (High-Throughput Screening), una metodología muy popular en los años 90 en la industria farmacéutica basada en la química combinatoria. En aproximaciones posteriores como la Síntesis Orientada a la Diversidad (DOS, Schreiber) o la Síntesis Orientada a la Biología (BIOS, Waldmann), se trató de generar librerías con una mayor diversidad (y complejidad) molecular. La presente tesis doctoral, dentro de los límites de tiempo y recursos que implican el trabajo de 4 años de un estudiante de doctorado, aborda esta problemática, si bien de un modo secundario ya que la prioridad es el estudio de las reacciones que se especificarán más abajo y de su alcance, cuyo hilo conductor es el carácter intramolecular de las mismas. Sin embargo, se espera que este trabajo al menos deje constancia del potencial de las reacciones intramoleculares en la generación de diversidad y complejidad estructural molecular en forma de nuevas entidades moleculares (NME). Como el lector se percatará rápidamente, las reacciones estudiadas pueden dividirse en dos grandes bloques temáticos: reacciones de cicloadición 1,3-dipolar intramolecular con sustratos fluorados (Capítulos 1 y 2) y reacciones tándem intramoleculares organocatalizadas (Capítulo 3). En todos los casos, estas reacciones intramoleculares son capaces de generar productos de relativa complejidad, puesto que se trata siempre de policiclos con uno o varios estereocentros. En atención a la estructura de los capítulos, cada uno se abre con una breve introducción que cubre los aspectos generales relativos al tipo de reacción o sustratos/productos estudiados así como los antecedentes bibliográficos más relevantes y directos del presente trabajo. Sigue la presentación y discusión de los resultados experimentales y finalmente se aporta la caracterización de todos los compuestos nuevos en la sección experimental. Adicionalmente, en los Capítulos 1 y 2, se añade una sección especial dedicada a la presentación y análisis de los estudios computacionales realizados para las correspondientes reacciones, que permiten estudiar desde un punto de vista teórico los resultados obtenidos experimentalmente. Capítulo 1: Cicloadición 1,3-dipolar intramolecular de nitronas de α-trifluorometil estirenos Las cicloadiciones 1,3-dipolares constituyen una herramienta sintética sin parangón en la preparación de heterociclos de 5 miembros que ha encontrado aplicación en diversas subdisciplinas de la Química Orgánica, como son la síntesis de productos naturales, la química biológica o la ciencia de los materiales. La reacción implica a un 1,3-dipolo (una molécula en la que 3 átomos comparten 4 electrones de tipo π) y un dipolarófilo, generalmente un alqueno o alquino. El mecanismo ampliamente aceptado es de tipo Hückel (4π+2π), concertado y asincrónico. El carácter concertado de la reacción se traduce en su estereoespecificidad, que supone la retención de configuración de los sustituyentes del dipolarófilo. Además, se pueden imaginar dos regioisómeros según la aproximación de dipolo y dipolarófilo y dos diastereoisómeros de cada uno de ellos según la disposición de los sustituyentes del dipolarófilo con respecto al dipolo (productos exo y endo, empleando la nomenclatura de las reacciones Diels-Alder). Por su fácil preparación (frecuentemente por condensación de un compuesto carbonílico con una hidroxilamina) y su relativa estabilidad, las nitronas son los dipolos más ampliamente empleados. Su reacción con alquenos da lugar a isoxazolidinas que son interesantes intermedios de síntesis de 1,3-aminoalcoholes, a su vez precursores de β-aminoácidos y β-lactamas. Debido al factor entrópico, en la cicloadición intramolecular de nitronas se minimizan los problemas de regio- y diastereoselectividad que sí pueden estar presentes en las correspondientes reacciones intermoleculares. Sus energías de activación más bajas permiten trabajar a temperaturas menores o emplear dipolarófilos menos reactivos, como olefinas no activadas, al tiempo que la menor libertad conformacional resulta en un aumento de la estereoselectividad del proceso. Se trata de una reacción muy interesante para la preparación de isoxazolidinas con hasta tres estereocentros con una elevada selectividad. En el caso más frecuente de este tipo de reacciones, la nitrona y el alqueno están unidos por una cadena que termina en el carbono azometínico de la nitrona, y se pueden plantear dos regioisómeros: uno con los anillos fusionados y el otro con un puente. A su vez son posibles dos aproximaciones, exo y endo, aunque habitualmente se suele obtener un único o un número limitado de isómeros como consecuencia de las restricciones estéricas. A modo de ilustración del potencial de las reacciones de cicloadición intramolecular de nitronas, se incluyen en la introducción de este capítulo una serie de ejemplos seleccionados desde las primeras reacciones en los años 60 hasta la actualidad. Muy frecuentemente, se trata de reacciones asimétricas, puesto que los precursores de nitronas empleados son quirales no racémicos, generalmente derivados de aminoácidos y azúcares. Además, en la literatura pueden encontrarse muchos ejemplos de reacciones intermoleculares de nitronas por catálisis enantioselectiva, tanto en la variante metálica como en la organocatalítica. Sin embargo, la versión intramolecular aún supone un desafío puesto que las condiciones en las que se ha de generar la nitrona in situ suelen ser incompatibles con los catalizadores asimétricos más habituales para estas transformaciones, lo cual resulta en productos racémicos y/o en el envenenamiento del catalizador. Una estrategia que permite sortear este problema consiste en la funcionalización organocatalítica del precursor de la nitrona seguido de la reacción de cicloadición intramolecular en una segunda operación. La α-funcionalización de aldehídos con aceptores de Michael, el caso más frecuente con diferencia, emplea la catálisis enamínica con aminas secundarias quirales del tipo Jørgensen-Hayashi o MacMillan. Los precedentes bibliográficos más directos en este sentido se recogen de forma exhaustiva en la introducción de este primer capítulo. Los Capítulos 1 y 2 se inscriben en el marco de la síntesis de compuestos organofluorados, cuyas posibilidades sobre todo en ciencias de la vida (química médica y agroquímica) han sido ampliamente explotadas en las últimas décadas. El efecto de la sustitución hidrógeno/flúor sobre las propiedades físico-químicas y biológicas de las moléculas orgánicas es un fenómeno bien estudiado que se atribuye principalmente a la elevada electronegatividad, pequeño tamaño y escasa polarizabilidad del átomo de flúor así como a la elevada energía del enlace C-F. Estas características confieren a los fármacos fluorados una mayor estabilidad metabólica y potencia. Además su mayor lipofilia se traduce en una mayor biodisponibilidad para la clase de dianas terapéuticas tratadas. El interés por los compuestos orgánicos fluorados llevó al desarrollo de distintas metodologías basadas, por un lado, en los agentes de fluoración (y trifluorometilación) y, por otro lado, en el uso de sintones o building blocks fluorados. A este último caso se ha de asociar la presente tesis doctoral, y se trata del uso y transformación de sustratos de partida fluorados de bajo peso molecular y fácil disponibilidad, muy frecuentemente en condiciones de reacción concretas y muchas veces distintas de las que serían válidas para los correspondientes compuestos no fluorados. Entre todos los grupos fluorados, el grupo trifluorometilo (CF3) reviste una particular importancia debido a su amplia incidencia en los principios activos y pesticidas fluorados. Además, el desarrollo de metodologías sintéticas que permiten la creación de estereocentros que soportan un grupo trifluorometilo es aún hoy un reto en síntesis orgánica. En este contexto, las reacciones de cicloadición 1,3-dipolar intramolecular con sustratos fluorados han sido escasamente exploradas (en la introducción se detallan todos los antecedentes directos), pese a que los productos accesibles a través de ellas son de alto interés. Así, la correspondiente reacción con nitronas daría lugar a isoxazolidinas fluoradas, precursores de los correspondientes 1,3-amino alcoholes y β-aminoácidos fluorados.  Parte A: Papel del grupo trifluorometilo en la regioselectividad de las reacciones de cicloadición intramolecular de nitronas En esta primera parte, el objetivo es el estudio de la reactividad de α-trifluorometilestirenos como nuevos dipolarófilos en reacciones de cicloadición intramolecular de nitronas, con un especial énfasis en el papel que juega el grupo trifluorometilo en la distribución de regioisómeros de la reacción. Para ello se combinan un estudio experimental con cálculos computacionales complementarios. El primer paso consiste en la preparación de los correspondientes sustratos de partida, lo cual requiere la instalación de un grupo α-trifluoropropenilo en un anillo aromático sustituido en posición orto con una cadena que soporta un aldehído en posición remota. La metodología empleada ya había sido desarrollada en nuestro grupo de investigación con anterioridad para sustratos similares. Con esto sustratos de partida (de baja estabilidad y que han de ser tratados rápidamente con la correspondiente N-alquilhidroxilamina en la siguiente etapa) se procede a la optimización de las condiciones de la reacción de cicloadición, siendo las más adecuadas en términos de rendimiento y distribución de regioisómeros el calentamiento en tolueno por radiación de microondas. El estudio del alcance de la reacción revela que el regioisómero fusionado es el producto que se forma preferentemente en la reacción. Es más, cuando los sustituyentes en el anillo aromático del precursor de la nitrona son grupos dadores, se obtiene de forma exclusiva. En general, los rendimientos globales, suma de los dos regioisómeros, son de moderados a buenos. Llegado este punto, se estudia el papel del grupo trifluorometilo en la regioselectividad. En primer lugar se sintetizan dos derivados no fluorados y se someten a las mismas condiciones de cicloadición anteriores. El resultado es la obtención exclusiva de los correspondientes regioisómeros puenteados. Por tanto, es evidente que el flúor es capaz de invertir la tendencia de la regioselectividad, de forma completa incluso con sustituyentes electrón-dadores. Un estudio computacional por DFT, llevado a cabo en nuestro grupo de investigación, confirma las tendencias observadas. En la distribución de regioisómeros operan distintos factores estereoelectrónicos que se oponen entre sí. Así, el grupo trifluorometilo favorece la formación del producto fusionado por factores estéricos, aunque electrónicamente lo contrario (la formación del regioisómero puenteado) esté más favorecido. Además, la presencia de grupos dadores en el anillo aromático favorece también desde el punto de vista electrónico la obtención del regioisómero fusionado. Finalmente, una selección de isoxazolidinas fusionadas y puenteadas se abrieron en condiciones reductoras para dar lugar a los correspondientes 1,3-amino alcoholes fluorados.  Parte B: Síntesis organocatalítica enantioselectiva de derivados de tetralina fluorados mediante una secuencia reacción (hetero-)Michael/cicloadición intramolecular de nitronas El siguiente paso en el desarrollo de esta metodología es el estudio de una versión enantioselectiva de la misma que permita obtener derivados fluorados de tetralina (1,2,3,4-tetrahidronaftaleno) enantioméricamente puros. La estrategia más evidente y que requiere la menor modificación de los sustratos de la Parte A es el uso de una hidroxilamina quiral en el paso de cicloadición. Sin embargo, esta aproximación diastereoselectiva empleando hidroxilaminas con un estereocentro definido (comercialmente accesibles o preparadas en el laboratorio) da lugar a una baja relación diastereomérica en el caso de los sustratos diseñados en el apartado anterior. La siguiente estrategia que se intenta es la α-alquilación de los mismos sustratos mediante aminas secundarias quirales del tipo Jørgensen-Hayashi. El problema en este caso es encontrar un agente de alquilación adecuado, con la reactividad suficiente y que asegure altos niveles de diastereo- y enantioselectividad en los productos finales. Como esta estrategia no da frutos, se opta por una tercera que exige en este caso la modificación de los sustratos de partida, pero que en sí misma representa una novedad en la literatura sobre estas secuencias sintéticas que combinan organocatálisis y cicloadiciones 1,3-dipolares. De forma análoga a la Parte A, se preparan los cinamaldehídos fluorados necesarios para esta aproximación, en la que una reacción de Michael precede a la ciclación por cicloadición intramolecular de nitronas. La optimización de la reacción requiere un cribado previo de nucleófilos para la misma. La orto-sustitución con el grupo α-trifluoropropenilo, un grupo muy voluminoso estéricamente, bloquea el ataque de los nucleófilos a la posición β de los enales, por lo que encontrar el nucleófilo adecuado requiere un trabajo extenso. Afortunadamente se encuentra que el nitrometano, una molécula de tamaño relativamente pequeño, es un nucleófilo adecuado para esta transformación. Ajustando las condiciones de reacción para la primera etapa organocatalítica, en particular la identidad del catalizador y la temperatura, y aprovechando las condiciones de reacción desarrolladas en la Parte A para la cicloadición intramolecular, se optimiza la secuencia sintética que, a continuación, se aplica a todos los sustratos de partida preparados. De esta forma, se obtiene una primera familia de tetralinas fluoradas con rendimientos moderados (pero en dos etapas de reacción) y excelentes enantioselectividades en general. Además se ha de mencionar que, respecto a la Parte A, en este caso se obtiene un único regioisómero (el fusionado), aunque en forma de dos diastereoisómeros con relaciones diastereoisoméricas de bajas a moderadas siendo ambos diastereoisómeros separables por columna cromatográfica. El segundo nucleófilo que se encuentra para esta transformación es una hidroxilamina que, en la primera etapa de la secuencia sintética, da lugar a una reacción tándem aza-Michael/formación de hemiacetal que es la razón del éxito de este nucleófilo. De nuevo, se ajustan las condiciones de reacción (catalizador, disolvente, temperatura) y se aplican a los mismos sustratos de partida anteriores, de forma que se obtiene una segunda familia de tetralinas fluoradas con rendimientos moderados, altas enantioselectividades y moderadas diastereoselectividades. Curiosamente, al observar la estructura de rayos X de un cristal de un representante de cada familia de derivados, se observa que el diastereoisómero mayoritario tiene una configuración absoluta opuesta. De nuevo, se lleva a cabo un estudio computacional complementario (DFT), aunque esta vez en colaboración con el profesor Pedro Merino de la Universidad de Zaragoza. Se calculan las energías para las distintas aproximaciones posibles entre nitrona y dipolarófilo para las dos familias de tetralinas fluoradas. La conclusión es que la inversión de la selectividad facial que da lugar al diastereoisómero opuesto en cada familia se debe a la interacción no covalente entre el N-hidroxilo y el protón azometínico de la nitrona en la segunda familia de tetralinas. Finalmente, una selección de cicloaductos de cada familia se someten a condiciones de hidrogenación para obtener los correspondientes diamino alcoholes fluorados. Capítulo 2: Síntesis asimétrica de derivados policíclicos de 3-fluoroalquilprolinas mediante cicloadición intramolecular de iluros de azometino El segundo capítulo de la presente tesis doctoral se centra en el desarrollo de una nueva metodología basada en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar intramolecular de nuevo con dipolarófilos fluorados, pero en este caso con iluros de azometino como dipolos. Se trata del segundo tipo de dipolo más empleado en síntesis orgánica y su uso se ha establecido como una estrategia sintética muy útil para la construcción de pirrolidinas, pirrolinas y pirroles. Si el dipolarófilo es un alqueno, se pueden formar pirrolidinas con un máximo de cuatro estereocentros. Las pirrolidinas, aisladas o fusionadas, son estructuras presentes en un gran número de compuestos biológicamente activos, particularmente en alcaloides. De entre todos los métodos de generación de iluros de azometino destaca la condensación de aldehídos con α-amino ácidos o ésteres. (En el primer caso, el iluro de azometino se forma por descarboxilación.) Esta estrategia se conoce de forma general como la ruta del iminio. En cuanto a la cicloadición intramolecular de iluros de azometino, se pueden dar dos casos respecto a la forma en que dipolo y dipolarófilo se unen. O bien la cadena espaciadora está unida al carbono azometínico del iluro (en cuyo caso se pueden formar un regioisómero fusionado y otro puenteado, mucho menos frecuente) o lo está al nitrógeno del dipolo (con lo que los dos posibles regioisómeros son puenteados). Como consecuencia de la restricción conformacional impuesta por el carácter intramolecular de la reacción, se suelen obtener altos niveles de regio- y diastereoselectividad. Como en el Capítulo 1, en la introducción del presente capítulo se incluye sólo una selección de ejemplos representativos de esta metodología, ya que se trata de una herramienta ya muy establecida en el repertorio de la síntesis orgánica y la literatura es muy extensa. La versión asimétrica de esta clase de reacciones suele ir asociada al uso de auxiliares o sustratos de partida quirales. Si bien la cicloadición 1,3-dipolar de iluros de azometino ha sido ampliamente desarrollada de forma catalítica enantioselectiva en su versión intermolecular, sólo se conocen tres ejemplos de este tipo en la literatura de la versión intramolecular. Observando detalladamente la estructura de los sustratos de partida empleados en las reacciones catalíticas mencionadas, se observa que los dipolarófilos implicados son olefinas activadas (acrilatos, enonas, nitroalquenos, etc.). Por su parte, aquellas reacciones que hacen uso de sustratos o auxiliares quirales requieren condiciones de reacción más vigorosas, pero admiten la participación de dipolarófilos menos reactivos, como es el caso de los trifluorometil alquenos que se emplean en este capítulo. El empleo de morfolinonas derivadas de glicina y un 1,2-amino alcohol quiral permite acceder de forma efectiva a estructuras que contengan una pirrolidina con varios estereocentros. Generalmente mediante una segunda etapa de hidrogenación, el auxiliar quiral (o más bien “plantilla”, ya que solamente se recupera una parte del precursor del iluro de azometino) puede eliminarse del cicloaducto. Además de las consideraciones del Capítulo 1 en cuanto a química de compuestos organofluorados, hay que destacar en el contexto del capítulo 2 la importancia de los aminoácidos fluorados en química médica. La presencia de flúor es esencial en muchos fármacos basados en péptidos y en modificación de proteínas, puesto que modulan extraordinariamente su lipofilia, estabilidad metabólica y conformación. Se ha estudiado en profundidad como la sustitución hidrógeno-flúor afecta a la estructura secundaria y al plegamiento de proteínas o a las interacciones entre éstas. Por su parte, los derivados fluorados de prolina se han empleado para estudiar la estrutura de péptidos y proteínas, su dinámica y las interacciones entre péptidos y receptores. De entre los 20 aminoácidos naturales, la prolina es un caso particular puesto que es el único aminoácido cíclico y aporta rigidez conformacional a los péptidos y proteínas que la contienen. La sustitución con flúor en el anillo de prolina permite modular esta rigidez y proporciona una alternativa técnica adicional (la resonancia magnética nuclear de flúor 19) para el estudio de péptidos y proteínas. Todo ello justifica el interés por disponer de metodologías sintéticas que permitan acceder a derivados fluorados de prolina. Si en el Capítulo 1 los antecedentes de cicloadición intramolecular de nitronas en sustratos fluorados eran escasos, en el caso de los iluros de azometino sólo se conoce un caso de un dipolarófilo fluorado en este tipo de reacciones, y se trata de una síntesis racémica. La exploración de nuevos dipolarófilos fluorados en esta clase de reacciones, haciendo uso de precursores de iluros de azometino quirales, es justamente el objetivo de este capítulo. El primer paso en este trabajo consiste en el diseño y síntesis de los sustratos de partida. El esqueleto de salicilaldehído se elige porque se conoce que los benzadehídos son buenos compuestos carbonílicos para la generación de los correspondientes iluros de azometino y al mismo tiempo el grupo hidroxilo permite unir de forma sencilla (mediante una reacción de sustitución nucleofílica) el dipolarófilo al aldehído. Como dipolarófilo en este capítulo se emplea el grupo 4,4,4-trifluoro-2-butenilo (unido al grupo hidroxilo del salicilaldehído). La metodología empleada permite acceder a análogos con distintos grupos fluorados y derivados de nitrógeno o azufre en lugar de saliciladehídos. Una vez sintetizados los sustratos de partida, se optimiza la reacción probando, como precursores de iluros de azometino, morfolinonas derivadas de distintos 1,2-amino alcoholes quirales. El derivado de (1S,2R)-cis-1-amino-2-indanol da el mayor exceso diastereomérico y un posterior ajuste de las condiciones de reacción permite obtener un buen rendimiento y una excelente diastereoselectividad. Habiendo establecido las condiciones de reacción óptimas se estudia el alcance de la reacción aplicándolas a todos los sustratos de partida sintetizados anteriormente. En general, los rendimientos son buenos y las diastereoselectividades excelentes, en particular en el caso de los derivados nitrogenados. Hay que destacar que se pueden obtener los correspondientes cicloaductos con distintos grupos fluorados (CF2H, CH2F, C2F5) además del grupo trifluorometilo. Además, se ha de destacar que cuanto mayor es el número de átomos de flúor en el sustituyente, mayor es la diastereoselectividad observada, lo cual apunta al papel del flúor en el control del curso de la reacción. Adicionalmente, se sintetiza un derivado no fluorado (con un grupo metilo en lugar de trifluorometilo) y se somete a las condiciones de cicloadición optimizadas. El cicloaducto obtenido es una mezcla casi equimolar de tres diastereoisómeros con un rendimiento global más bajo que en los casos anteriores. Este resultado apunta en la misma dirección que la sustitución creciente con átomos de flúor. Para comprender en mayor profundidad estos resultados experimentales y de nuevo en colaboración con el profesor Pedro Merino de la Universidad de Zaragoza, se lleva a cabo un estudio DFT de la reacción para el caso fluorado y no fluorado. Estos cálculos confirman casi perfectamente los resultados encontrados de forma experimental y el estudio de las interacciones no covalentes revela que principalmente la interacción entre un átomo de flúor y el carbonilo de la morfolinona es la responsable de la elevada diastereoselectividad en el caso fluorado. Finalmente, una selección de cicloaductos se somete a dos derivatizaciones alternativas que dan lugar a prolinamidas y prolinoles respectivamente. En el primer caso, se trata de una secuencia de apertura de la morfolinona con n-butilamina seguida de desprotección oxidativa de la amina terciaria con CAN. En el segundo caso, se reduce la morfolinona con LiALH4 y se desprotege la amina, de nuevo con CAN. Capítulo 3: Reacción tándem organocatalítica intramolecular de cicloaromatización/alquilación de Friedel-Crafts para la síntesis de derivados de indolizinonas y pirrolo-azepinonas El pirrol es una de las estructuras heterocíclicas aromáticas fundamentales y un motivo recurrente en numerosos productos naturales y biológicamente activos. Cabe mencionar como ejemplo relevante la Atorvastatina (Lipitor), el medicamento de marca con más ventas en el mercado farmacéutico, que contiene un núcleo de pirrol en su estructura. Asimismo, los derivados fusionados de pirrol también son estructuras comunes en fármacos y productos naturales. Hay que destacar particularmente las indolizinas e indolizidinas, en las que un anillo de pirrol está fusionado con un segundo ciclo de seis miembros (aromático o alifático) de modo que el nitrógeno queda como cabeza de puente. Los alcaloides indolizidínicos representan alrededor del 30% de todos los alcaloides y derivan de la biosíntesis de la lisina. Por los motivos anteriormente mencionados, estas estructuras tienen un gran interés como moléculas objetivo en síntesis orgánica. La mayoría de los métodos en los que se construye el núcleo bicíclico de indolizidina (y su homólogo de pirrolo-azepina) parten de pirroles adecuadamente funcionalizados en el nitrógeno con una cadena que, mediante una reacción de alquilación o acilación de Friedel-Crafts, da lugar al ciclo de seis miembros deseado. El objetivo de este capítulo es desarrollar una síntesis que no sólo permita construir el anillo de seis, sino a la vez el de cinco miembros de pirrol. Para ello, se plantea como la estrategia más eficiente un proceso tándem o dominó organocatalizado, una clase de reacciones que permiten construir a partir de sustratos de partida relativamente sencillos una gran complejidad molecular en un único paso de reacción mediante subetapas de reacción consecutivas y con una gran economía atómica. Con este fin y dadas la amplísima literatura sobre organocascadas así como la experiencia del grupo de investigación, se escogen organocatalizadores como promotores de este proceso. En la primera etapa de la secuencia tándem, la formación del anillo de pirrol, se ha de disponer de una γ-amidoenona para que pueda tener lugar la cicloaromatización (por pérdida de una molécula de agua). Este sustrato de partida es accesible por metátesis cruzada de olefinas, una poderosa metodología para la formación de enlaces carbono-carbono. En este momento, sólo existen dos precedentes bibliográficos de la síntesis de pirroles empleando este método, aunque nunca se ha empleado para la síntesis de indolizidinas y derivados. En la segunda etapa de la secuencia, la estrategia escogida es la ciclación por alquilación de Friedel-Crafts organocatalizada. Esta metodología ya ha sido explorada en la literatura, y se ha descrito el uso de distintos organocatalizadores, por catálisis covalente y no covalente, si bien es cierto que el pirrol como nucléofilo de esta reacción ha sido menos estudiado y plantea un reto mayor en cuanto al control de la estereoselectividad. Atendiendo al tipo de organocatalizadores más habituales para los dos tipos de transformaciones por separado, se puede prever que los ácidos de Brønsted puedan resultar la elección más adecuada. De nuevo, como en los capítulos anteriores, el comienzo es el diseño y síntesis de los materiales de partida. Para ello se plantea una reacción de metátesis cruzada bidireccional para instalar los dos aceptores de Michael (enonas) necesarios para disponer de la γ-amidoenona y del agente de alquilación para la segunda etapa. La variabilidad estructural se introduce tanto en los restos de las enonas como en la cadena espaciadora que las separa y que contiene la amida que desencadena la organocascada. Con los sustratos de partida ya disponibles, la optimización del proceso tándem comienza con un cribado inicial de condiciones de reacción para identificar el modo catalítico más adecuado. La catálisis no covalente por ácidos de Brønsted resulta ser la alternativa más eficiente y, llegado este punto, se realiza un primer cribado de “superácidos” BINOL-fosfóricos (es decir, las correspondientes N-triflil fosforamidas), cuya preparación y uso están bien establecidos en la literatura. Tras un extenso trabajo de optimización, se identifica el ácido sustituido con grupos 2,4,6-triisopropilfenil (TRIP) como el mejor catalizador y posteriormente se ajustan las condiciones de reacción en cuanto a disolvente y temperatura. El estudio del alcance de la reacción revela que el sistema encontrado proporciona buenos rendimiento para el proceso tándem, aunque los excesos enatioméricos son moderados. Hasta el momento no se han encontrado sustratos de partida modificados u otros catalizadores que proporcionen mayor enantioselectividad. es_ES
dc.format.extent 334 p. es_ES
dc.language.iso en es_ES
dc.subject organic chemistry es_ES
dc.subject química orgánica es_ES
dc.subject organofluorine chemistry es_ES
dc.subject organocatalysis es_ES
dc.title Novel Stereoselective Intramolecular Processes for the Generation of New Molecular Entities es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::QUÍMICA::Química orgánica es_ES
dc.description.abstractenglish The present doctoral thesis is devoted to the study of novel stereoselective intramolecular reactions as synthetic tools for the generation of complex New Molecular Entities. Along its three chapters, the focus is put, in the first place, on intramolecular 1,3-dipolar cycloadditions with novel fluorinated substrates and, in the second place, on new organocatalysed tandem sequences. In Chapter 1, the synthesis of three families of fluorinated polycyclic isoxazolidines is described by means of an intramolecular nitrone cycloaddition reaction of unprecedented ortho-substituted α-trifluoromethyl styrenes. The trifluoromethyl group plays an important role in the regioselectivity of the process and it is able to invert the regioisomeric outcome of the reaction compared to the non-fluorinated case. Additionally, combining an organocatalytic step for the convenient functionalisation of the nitrone precursors with a subsequent cycloaddition event, enantiopure derivatives are accessible. Complementary computational calculations allow for a deeper understanding of the regio- and diastereoisomeric reaction outcome. In Chapter 2, an asymmetric synthesis of fluorinated polycyclic proline derivatives was developed by means of an intramolecular dipolar cycloaddition between a homochiral in situ generated azomethine ylide and a trifluoromethyl-substituted alkene, ensuring high levels of regio- and diastereoselectivity. Again, theoretical calculations correctly predict the drop of selectivity observed when a non-fluorinated alkene was used. Finally, in Chapter 3, a novel tandem organocatalysed cycloaromatisation/intramolecular Friedel-Crafts alkylation sequence is reported, leading to the synthesis of a new family of annulated pyrrole derivatives in moderate to good yields. An asymmetric approach was developed using chiral, non-racemic Brønsted acid organocatalysts, obtaining moderate levels of enantioselectivity. es_ES
dc.embargo.terms 0 days es_ES

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