DOS vs TOS. Estrategias complementarias en la cobertura del espacio químico
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DOS vs TOS. Estrategias complementarias en la cobertura del espacio químico

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dc.contributor.advisor Fustero Lardiés, Santos
dc.contributor.advisor Barrio Fernández, Pablo
dc.contributor.author Herrera Muñoz, Lidia
dc.contributor.other Departament de Quimica Orgànica es_ES
dc.date.accessioned 2017-05-29T06:35:48Z
dc.date.available 2017-05-30T04:45:06Z
dc.date.issued 2017 es_ES
dc.date.submitted 22-06-2017 es_ES
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/10550/58661
dc.description.abstract Las moléculas pequeñas siempre han sido de interés en química debido a su capacidad para ejercer poderosos efectos sobre las funciones de las macromoléculas presentes en los sistemas vivos. El estudio de estas sutiles interacciones es fundamental para el diseño de nuevos fármacos. Sin embargo, a pesar de que el nivel de inversión en investigación y desarrollo aplicado al descubrimiento de nuevos fármacos ha incrementado drásticamente, el números de nuevos compuestos no ha aumentado. En este contexto, la búsqueda de nuevas estructuras que posean una relevante actividad terapéutica permanece como objetivo principal en química farmacéutica. La evolución de los métodos sintéticos en química orgánica ha generado nuevas herramientas que han facilitado la generación de nuevas colecciones de compuestos. El descubrimiento de nuevos fármacos puede llevarse a cabo empleando distintas estrategias sintéticas. En este sentido, en la presente Tesis Doctoral se describe la síntesis de una amplia variedad de carbo- y heteropoliciclos basándonos, por un lado, en los principios de la síntesis orientada a la diversidad estructural (DOS) y, por otro lado, definiendo un objetivo o target (concretamente, compuestos terfenílicos miméticos de α-hélice mediante) cuya síntesis se ha diseñado mediante un análisis retrosintético de acuerdo con los principios de la síntesis orientada a una diana o target (TOS). En el capítulo 1 se describe una secuencia sintética de adición nucleofílica/reacción aza-Michael intramolecular para diversos nucleófilos no fluorados que da lugar a una familia de isoindolinas 1,3-disusituidas. El hecho de que la reacción de adición nucleofílica/reacción aza-Michael intramolecular no transcurra de forma tándem nos ha permitido estudiar con más detalle la etapa de ciclación y, así, desarrollar una síntesis estereodivergente de las isoindolinas cis y trans en función de la base empleada. En el capítulo 2 se estudia la reactividad del esqueleto 8-halonaftalen-1-carbaldehído como sustrato privilegiado en DOS. Tras su condensación con la sulfinamida de Ellman, hemos llevado a cabo diversas transformaciones, logrando sintetizar una amplia variedad de estructuras policíclicas inéditas con potencial interés biológico. En estos dos primeros capítulos se aplican los principios de la síntesis orientada a la diversidad estructural, que nos han permitido sintetizar una amplia variedad de carbo- y heterociclos en pocos pasos de reacción a partir de un sustrato común. En el capítulo 3 se describe el diseño de una serie de compuestos p-terfenílicos de segunda generación para, a continuación, estudiar la relación estructura-actividad de los mismos en la inhibición de la interacción RRE-Rev, y así inhibir la replicación del VIH-1 en humanos. Tal y como han demostrado los resultados de nuestro grupo de investigación en colaboración con los doctores Gallego y Alcamí, estas estructuras terfenílicas son capaces de actuar como miméticos de la estructura de α-hélice de la proteína Rev. La síntesis de esta segunda generación de terfenilos se ha llevado a cabo mediante una ruta sintética basada en sucesivos acoplamientos de Suzuki-Miyaura catalizados por paladio, según los principios de la síntesis orientada a una diana (análisis retrosintético). Además, hemos evaluado la actividad de las estructuras sintetizadas mediante técnicas de espectroscopia de RMN, anisotropía de fluorescencia y ensayos celulares de inhibición, demostrando que estos compuestos son capaces de mimetizar la α-hélice del péptido Rev; si bien no mejoran sustancialmente los valores obtenidos por los terfenilos de la primera generación. es_ES
dc.format.extent 340 p. es_ES
dc.language.iso es es_ES
dc.subject diversity oriented synthesis es_ES
dc.subject target oriented synthesis es_ES
dc.title DOS vs TOS. Estrategias complementarias en la cobertura del espacio químico es_ES
dc.type info:eu-repo/semantics/doctoralThesis es_ES
dc.subject.unesco UNESCO::QUÍMICA es_ES
dc.embargo.terms 0 days es_ES

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