La apoptosis es un proceso biológico regulado a través de interacciones proteína-proteína que conforman diversos complejos. Estos complejos representan puntos interesantes de intervenciones químicas en diversas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Huntington (HD). Esta enfermedad se presenta debido a la expansión de poliglutaminas en el extremo N-terminal de la proteína huntingtina (Htt). En la actualidad, una de las características más estudiadas de esta patología es la formación de agregados de proteínas en el espacio citosólico y nuclear que incluyen a fragmentos N-terminal de la proteína huntingtina mutante (mHtt). El papel de los agregados en la patología es aún discutido y no está completamente elucidado. Recientemente, hemos demostrado que la proteína activadora de apoptosis (Apaf-1) es clave en la formación de agregados en modelos mamíferos de la HD. Más aún, células carentes de Apaf-1 (Apaf-1 ko MEFS) son resistentes al desarrollo de agregados de la proteína mHtt. En la misma línea, el tratamiento con inhibidores de Apaf-1 desarrollados en nuestro laboratorio disminuye la presencia de agregados de poliglutaminas. También hemos demostrado que minociclina, un compuesto bajo estudio para la HD disminuye la presencia de agregados y evita la muerte celular de manera Apaf-1 dependiente. El mecanismo por el cual Apaf-1 participa en la formación de agregados de poliglutamina está bajo estudio y diversas aproximaciones se presentan en este trabajo.

Apoptosis is a biological process regulated through protein-protein complex formation. These complexes represent interesting points of chemical intervention in several neurodegenerative diseases such as Huntington’s disease. Huntinton’s disease (HD) is caused by expansion of polyglutamine tract at the N-terminal of huntingtin protein. One of the most studied characteristics of the disease is the formation of cytoplasmic and nuclear protein aggregates containing N-terminal fragments of mutant huntingtin. The role of this aggregates in the pathology are still under severe study and have not been yet fully understood. Recently, we found the activating pro-apoptotic factor (Apaf-1) to be a key protein involved in the presence of huntingtin aggregates in a cell model. Moreover, Apaf-1 knock-out cells are resistant to the development of mutant huntingtin-dependent protein aggregation. In the same line of evidence treatment with Apaf-1 inhibitors such as SVT016426 decreases polyglutamine aggregates. We have also determined that minocycline, a well known molecule under study in HD, decreases aggregates and avoids cell death in an Apaf-1 dependent way The mechanistic data that explain Apaf-1-dependent decreasing of aggregates is currently under study in our laboratory.