RESUMEN INTRODUCCIÓN: Es fundamental establecer el pronóstico de baja respuesta en pacientes subsidiarias de técnicas de reproducción asistida para evitarla, individualizando la estimulación ovárica. OBJETIVO: Evaluar los resultados de 4 protocolos de hiperestimulación ovárica controlada (HOC) en pacientes en las que se ha establecido el pronóstico de baja respuesta. MATERIAL Y MÉTODOS PACIENTES: 233 pacientes a las que se practicó un total de 235 ciclos de HOC para FIV, en el período comprendido entre enero y diciembre del 2001 CRITERIOS DE INCLUSIÓN Pacientes estériles, subsidiarias de tratamiento mediante técnicas de reproducción asistida (FIV/ICSI), que reunían alguno de los siguientes criterios: ³ 40 años de edad (33 ciclos), FSH basal > 8,5 UI/L (175 ciclos) y baja respuesta previa (desarrollo de menos de 4 folículos preovulatorios tras la estimulación ovárica) (40 ciclos). PROTOCOLOS DE TRATAMIENTO Los ciclos fueron distribuidos, de forma aleatoria, en 4 protocolos distintos según dos criterios fundamentales: la supresión hipofisaria (análogo agonista de GnRH) y la hiperestimulación ovárica controlada: Grupo 1 (protocolo STOP-Combo)(49 ciclos): agonista en protocolo largo y supresión al inicio de la administración de las gonadotrofinas (FSHr 300UI/día- más hMG 2 ampollas/día-). Grupo 2 (protocolo STOP-FSH)(55 ciclos): agonista igual al grupo 1 y como gonadotrofinas FSHr sola 300UI/día-. Grupo 3 (protocolo Bajando-Combo)(68 ciclos): agonista en protocolo largo y disminución a la mitad de la dosis al inicio de la administración de las gonadotrofinas (FSHr más hMG). Grupo 4 (protocolo Bajando-FSH)(63 ciclos): agonista igual al grupo 3 y como gonadotrofinas FSHr sola. DESARROLLO DE LA HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA La supresión hipofisaria, estradiol sérico < 50 pg/mL y ecografía vaginal con folículos menores de 10 mm de diámetro el día 3º del ciclo, se realizó mediante la administración de 0,1 mg/día de acetato de triptorelina, en protocolo largo(comenzando el día 22 de la fase lútea del ciclo anterior al estímulo) en los 4 grupos. Se controló la estimulación mediante ecografía vaginal y determinaciones de estradiol basales y seriadas. Criterios de madurez folicular: al menos 3 folículos con diámetro igual o mayor de 18 mm y niveles séricos de estradiol de al menos 1000 pg/ml. Se administraron 10000 UI de hCG para desencadenar la ovulación. Los criterios de cancelación fueron: ausencia de respuesta (menos de tres folículos en desarrollo después de 14 días de estimulación), niveles de estradiol superiores a 3.500 pg/mL previos a la administración de hCG y, ambos ovarios de diámetro superior a 65 mm. Se programó la punción-aspiración folicular a las 35-36 horas después de la hCG. La clasificación de los ovocitos obtenidos y de los embriones desarrollados, se realizó según los criterios establecidos por Veeck. La transferencia embrionaria se llevó a cabo a las 48-72 horas de la punción. Se transfirieron un máximo de 3 embriones. El diagnóstico de gestación se estableció ante la presencia, en ecografía vaginal, de saco gestacional, independientemente de su localización. No fueron consideradas las gestaciones bioquímicas. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA MUESTRA Los criterios pronósticos de baja respuesta se distribuyeron de la siguiente forma: a) la FSH el día 3º del ciclo: valor medio fue 10,67 UI/L (rango 2,10 a 38,30) b) la edad media fue de 35 años cumplidos (rango de 26 a 40 años), c) los antecedentes de baja respuesta previa se observaron en un total de 40 ciclos (17% de la muestra). VARIABLES ANALIZADAS EN EL ESTUDIO Variables epidemiológicas: edad de la mujer, índice de masa corporal (IMC), edad del hombre, años de esterilidad, menarquia, niveles de FSH y LH el día 3º del ciclo, antecedentes de baja respuesta previa, diagnóstico de esterilidad según factor masculino y según factor femenino Datos de la estimulación ovárica: control ecográfico folicular, control analítico de estradiol y progesterona, número de ovocitos captados, duración de la estimulación, dosis de gonadotrofinas (FSH y LH). Datos del laboratorio de embriología: clasificación de los ovocitos y de los embriones, tasa de fecundación FIV e ICSI. Resultados de la estimulación ovárica según tasa de cancelación, tasa de gestación por ciclo iniciado, por punción y por transferencia y tasa de implantación. REVISION BIBLIOGRAFICA Se ha revisado la bibliografía publicada más relevante sobre la baja respuesta en FIV obtenida de internet-Pubmed (período 1980-2002) y los artículos que se han considerado de interés para el desarrollo del tema derivados de la búsqueda inicial. ANALISIS ESTADÍSTICO Las comparaciones de proporciones: la prueba de ji-cuadrado. Comparaciones de medias: la prueba T de Student (para 2 grupos) y análisis de la varianza (ANOVA) (para 3 o más grupos). Modelos de regresión logística con la probabilidad de gestación como variable dependiente y el grupo de protocolo como variable independiente o predictora principal. Modelos de regresión lineal multivariante con el número de sacos gestacionales obtenidos como variable dependiente y el grupo de protocolo como variable independiente principal.. Se consideraron significativos valores de p menores de 0,05. Los cálculos estadísticos se realizaron con el paquete SPSS 8.0.2. RESULTADOS No se observaron diferencias en el análisis de las variables epidemiológicas lo que permitió establecer la homogeneidad de la muestra. RESULTADOS DE LA ESTIMULACIÓN OVÁRICA Variables ecográficas: no se observaron diferencias significativas entre los distintos protocolos. Los niveles de progesterona fueron mayores en los grupos con supresión hipofisaria tipo STOP al compararlos con los grupos Bajando La dosis (UI/día) utilizada, tanto de FSH como de LH, fue significativamente mayor en los protocolos Bajando de agonista al compararlos con los protocolos STOP. El número de ovocitos fue mayor y la calidad de los mismos (estadio metafase II) en el grupo STOP-FSH comparado con el grupo Bajando-Combo, sin existir diferencias significativas entre los demás grupos. No se observaron diferencias en la calidad de los embriones en los distintos grupos. Tasa de cancelación: antes de la punción, fue de 19,6% (46 casos), no se apreciaron diferencias significativas entre los grupos estudiados. Tasa de implantación: en el conjunto de la muestra fue de 14,68%. Se observó una mayor tasa de implantación en pacientes del grupo Bajando-FSH, con diferencias significativas respecto a los otros 3 grupos En el modelo de regresión lineal para la tasa de implantación únicamente se observó significación para la variable número de embriones transferidos. Tasa de gestación: por ciclo iniciado fue del 23% (54 casos), por punción fue de 28,6% y por transferencia fue de 30,3%. No se observaron diferencias entre los distintos grupos de tratamiento. Para el protocolo Bajando-FSH, con mayor tasa de gestación que el resto, se planteó un modelo de regresión logística, observándose que la probabilidad de gestación aumentó con la pertenencia a este grupo y disminuyó con el aumento de la edad, de forma significativa. DISCUSIÓN Los datos de la estimulación ovárica revelaron únicamente que en el presente estudio la FSH sola ha sido suficiente para desarrollar un número adecuado de folículos. El protocolo Bajando-FSH presentó mejores resultados en la tasa de implantación y en la tasa de gestación por ciclo iniciado, por punción y por transferencia, también reflejado por otros autores [91] [149]. La tasa de cancelación media fue del 19,6% (46 pacientes), inferior a la observada, por nuestro grupo, entre los años 1996 y el año 1998 (33,3% en pacientes con FSH el día 3º del ciclo >8,5 UI/L). La tasa de cancelación por baja respuesta de los 1353 ciclos (año 2001) realizados en nuestro centro fue 6,20% La tasa de implantación aumentó cuando se transfirió mayor número de embriones, con una relación directa con el número de ovocitos en estadio metafase II (p=0,07). La única variable con relación significativa con la tasa de gestación fue la edad de la paciente, referido también por Creus y cols [204]. CONCLUSIONES 1.- Incrementar la dosis de FSH y reducir la dosis de GnRHa proporciona los mejores resultados en FIV, en términos de tasa de gestación y tasa de implantación 2.- Asociar hMG no aporta beneficio alguno al resultado final de los tratamientos mediante FIV cuando se realiza la supresión hipofisaria con análogos agonistas de GnRH. __________________________________________________________________________________________________ SUMMARY To recognize low responders in an IVF program is essential to individualize the protocol of treatment in order to prevent failures of an adequate ovarian response. 8.5 IU/L FSH peripheral level was identified as cut off for occult ovarian failure in our program. Material and methods: 235 IVF cycles performed to 233 patients with al least one of the following characteristics: 1) day 3 FSH higher than 8.5 IU/L (175 cycles), 2) more than 40 years old (33 cycles), and 3) development of less than 4 follicles n a previous attempt (40 cycles). These patients were prospectively randomised to one of the following ovarian stimulation protocols: Group 1: Stop GnRH agonist protocol and a combination of 300 IU of rFSH and 2 amp of hMG from the cycle day 3 and onwards (49 cycles), Group 2: Stop GnRH agonist protocol and 450 IU of rFSH a day from the third cycle day (55cycles), Group 3: Reducing to a half the standard dose of GnRH agonist on the cycle day 3 and the same combination of rFSH and hMG starting on the third cycle day (68 cycles), and Group 4: Reducing the usual dose of GnRH agonist to a half on starting the stimulation with 450 IU of rFSH on the third cycle day (63 cycles). The agonist of GnRH used was triptorelin acetate. Cycles were cancelled if less than 3 preovulatory follicles were observed after 14 days of treatment. IVF or ICSI were performed according to sperm parameters. Results: Estradiol levels, total number of oocytes and number of MII oocytes recovered were significantly higher in Group 2. Fertilization and implantation rates were similar in all groups. Cancellation rate (19.6%) was similar in all groups. Pregnancy rate per transfer was 30.3% as average. Applying multivariant analysis, Group 4 showed higher implantation and pregnancy rate compared to the remainder groups. Conclusion: To reduce the dose of GnRH agonist when ovarian stimulation started using high doses of rFSH improves the IVF outcome in patients with a prognosis of low response.