RESUMEN El acamprosato o bis-acetilhomoaurinato cálcico es un fármaco que se emplea en la terapia de mantenimiento de la abstinencia en pacientes dependientes del alcohol. Sin embargo, uno de los problemas más importantes en su manejo clínico deriva de su reducida biodisponibilidad oral en magnitud (BD), que se sitúa en torno a un 11% en humanos. Por ello, mediante el empleo de diversos y sencillos diseños experimentales se ha abordado el estudio de dos de los procesos menos conocidos de su farmacocinética, la absorción y la eliminación. El estudio de la linealidad farmacocinética del acamprosato se ha realizado tras la administración intravenosa rápida de 2.8, 11 ó 22 mg del fármaco, así como tras su perfusión endovenosa a 2.6, 132.5 ó 530.0 µg/min. La comparación de los principales parámetros farmacocinéticos obtenidos, no reveló ninguna diferencia estadísticamente significativa entre ellos. Por tanto, a tenor de los resultados obtenidos parece ser que el acamprosato presenta una disposición lineal en el ámbito de concentraciones estudiadas, tanto en condiciones de estado estacionario como tras su administración intravenosa rápida. En lo relativo a su eliminación, nuestros resultados indican claramente que el acamprosato se elimina inalterado por vía renal casi en exclusividad ( = 95.0 ± 13.9%). Los elevados valores de aclaramiento total estimados tras la administración intravenosa rápida de diferentes dosis de acamprosato, así como los de aclaramiento total y renal calculados en estado estacionario, sugieren que la filtración glomerular no es el único mecanismo de excreción renal implicado en su eliminación. Con el objetivo de confirmar la existencia de un proceso de secreción tubular activa paralelo a la filtración glomerular, que podría ser responsable de los elevados valores de aclaramiento del fármaco, se administró conjuntamente el acamprosato con probenecid, conocido inhibidor de la secreción tubular activa. Los niveles plasmáticos promedio del fármaco en los animales tratados con probenecid (10 ó 20 mg) fueron claramente superiores a los obtenidos en el grupo control, obteniéndose un incremento significativo (p<0.001) en sus valores de . Es decir, a la luz de todas nuestras experiencias el acamprosato se elimina inalterado a través de la orina de los animales tratados utilizando dos mecanismos: la filtración glomerular y la secreción tubular activa. La BD del acamprosato en la rata, se determinó tras la administraron de 2.8 ó 22 mg de acamprosato por vía oral, obteniéndose un valor de disponibilidad biológica que se situó en torno al 20%. Paralelamente, la comparación estadística de los valores de semivida de eliminación del acamprosato obtenidos tras su administración intravenosa rápida y oral mostró la existencia de diferencias estadísticamente significatvas (p<0.001) entre ellos. Estos resultados demuestran la existencia de un comportamiento Flip-Flop en la farmacocinética del acamprosato tras su administración por vía oral. La perfusión in situ de una solución de 560 µg/ml de acamprosato en los diferentes tramos en los que se dividió el intestino delgado de la rata (proximal, medio ó distal) demostró que los valores de ka del fármaco no varían a lo largo del intestino delgado de la rata, siendo su baja permeabilidad intestinal (ka= 0.36 ± 0.12 h-1) la principal causa de su reducida BD. Finalmente, se trató de incrementar su BD mediante el empleo de distintos promotores de la absorción intestinal. A través de diversas metodologías, in vitro, in situ e in vivo, se ha podido establecer que la absorción intestinal del acamprosato se produce mayoritariamente por difusión pasiva a través de la ruta paracelular en el intestino delgado de la rata. Los estudios in situ e in vitro indicaron que el caprato sódico (13 ó 16 mM) es capaz de incrementar la permeabilidad intestinal del acamprosato. Sin embargo, los resultados de los estudios realizados in vivo no mostraron incrementos significativos en los valores de biodisponibilidad en magnitud del fármaco en presencia, incluso, de elevadas concentraciones (50 mM) de este promotor. __________________________________________________________________________________________________

Acamprosate is a drug used in relapse prevention of alcoholism. The purpose of the present study was to investigate the mechanisms involved in the absorption and elimination of this drug in the rat. In order to study the linearity of acamprosate disposition, rats received 2.8, 11 or 22 mg of the drug as an intravenous bolus. Moreover, acamprosate was perfused by the intravenous route at three different constant infusion rates (2.65, 132.5 and 530.0 µg/min). The statistical analysis of the pharmacokinetic parameters did not reveal any significant difference, indicating that acamprosate disposition was linear within the range of the doses assayed. Relating to its elimination, the obtained results indicated that the administered dose was excreted unchanged and exclusively by renal route( = 95.0 ± 13.9%). Moreover, values were clearly higher than the glomerular filtration rate, suggesting the existence of a highly efficient tubular secretion mechanism in the renal excretion of the drug. To confirm this hypothesis, two groups of rats were intravenously treated with probenecid (10 or 20 mg) prior to acamprosate administration. Probenecid provoked a statistically significant (p<0.001) dose-dependent increase in mean plasma levels of acamprosate, demonstrating the existence of a tubular secretion process on the renal excretion of acamprosate in the rat. The acamprosate bioavailability in rats, estimated after the oral administration of 2.8 or 22 mg of the drug, was around 20 %. The statistical analysis reveal the existence of differences among the values estimated after oral and intravenous administration.This fact suggests the existence of a flip-flop phenomenon involved in acamprosate pharmacokinetics after oral administration. We perfused an isotonic solution of acamprosate (560 µg/ml) in the proximal, middle or distal segment of the small intestine of the animals. The topographic study of acamprosate absorption in the rat revealed non-significant differences among values tested. So, there is not a preferent zone in the acamprosate intestinal absorption in the rat and, probably, this low value is responsible for the low bioavailability of the drug after oral administration. Finally, we made an attempt to improve acamprosate bioavailability through the modulation of its intestinal absorption with several enhancers using in situ, in vitro and in vivo models. Only sodium caprate (C10) was able to increase the of acamprosate and the apparent permeability ( ) obtained in Caco-2 cells (around 2-fold). However, the drug bioavailability in rats (around 20%) did not improve in presence of any of the C10 concentration tested. It is concluded that acamprosate absorption occurs likely via paracellular pathway and can be enhanced by sodium caprate in situ and in vitro but not in vivo