RESUMEN El receptor de membrana con actividad tirosina quinasa HER-2 se ha asociado de forma tradicional a una peor evolución y mayores probabilidades de sufrir recaída de las pacientes de cáncer de mama. Sin embargo, los estudios llevados a cabo sobre este receptor resultan contradictorios y en la actualidad su expresión su expresión se emplea como factor predicitivo de relación a la respuesta al tratamiento médico. En nuestro estudio se han caracterizado la expresión de la forma completa del receptor HER-2, p185HER-2, y una forma truncada de un peso molecular de 95 kDa, denominada por ello p95HER-2, que es generada por la acción de una metaloproteasa de membrana que corta el receptor completo. Nuestros resultados demuestran que la expresión de la forma truncada p95HER-2 fue más frecuente en las muestras que presentaron mayores niveles de expresión de la forma completa del receptor HER-2, p185HER-2. Según nuestros datos la expresión de p95HER-2 fue significativamente más frecuente en los tumores de mama de aquellas pacientes con un mayor número de metástasis ganglionares, siendo incluso su expresión más frecuente en el propio ganglio metastatizado que en el tumor primario de mama. Estos datos indican que p95HER-2 podría ser un marcador o incluso la causa de la aparición de metástasis loco-regionales, el principal factor pronóstico de mala evolución del cáncer de mama. Sin embargo, la forma completa del receptor HER-2, p185HER-2 no se relacionó con el grado de afectación ganglionar. Nuestros datos confirman que los elevados niveles de expresión de p95HER-2 se correlacionaron con una peor evolución de la enfermedad. Así, las pacientes cuyas muestras tumorales mostraron bajos niveles de expresión de p95HER-2 tuvieron una media de supervivencia libre de enfermedad (SLE) de 139 meses mientras que aquellas cuyos tumores sobreexpresaron p95HER-2 tuvieron una media de supervivencia libre de enfermedad (SLE) de 39 meses. En este sentido, observamos que el 63% de las pacientes cuyas muestras presentaron elevados niveles de p95HER-2 habían recaído transcurridos 5 años desde el momento del diagnóstico y tratamiento médico-quirúrgico. El análisis estadístico de tipo multivariado demostró que la forma truncada p95HER-2 es un factor pronóstico de carácter independiente. Por tanto, p95HER-2 cuya expresión se ha detectado tanto en pacientes con metástasis ganglionares como en aquellas que no presentaron afectación ganglionar, podría servir para identificar el subgrupo de pacientes con mayores probabilidades de recaída que podrían, por tanto, beneficiarse de una terapia sistémica adyuvante y descartar aquellas otras que únicamente se verían perjudicadas por los efectos secundarios de este tratamiento. En nuestro análisis p185HER-2 no mostró ser un factor pronóstico en cáncer de mama. La expresión de p95HER-2 fosforilado también fue más frecuente en las pacientes con un mayor grado de afectación ganglionar, con estadíos más avanzados de la enfermedad y con el histotipo ductal infiltrante. Tanto la activación de p185HER-2 como la de p95HER-2, se asociaron con la activación de MAPK, sin embargo, únicamente la fosforilación simultánea de p95HER-2 y MAPK se correlacionó con un mayor grado de afectación ganglionar y, de hecho, demostró repercutir negativamente sobre la evolución el grupo de pacientes de cáncer de mama con 10 o más ganglios afectos. Estos datos sugieren que la activación conjunta de p95HER-2 y caracteriza un grupo de pacientes de cáncer de mama con mayores probabilidades de sufrir formas más agresivas de la enfermedad. ____________________________________________________________________________________________________

The tyrosine kinase membrane receptor HER-2 has usually been associated to a poor outcome and with an increased rate of relapse in breast cancer patients. However, the different studies about this receptor have been controversial and at the present moment its expression is considered a predictive factor related with medical treatment response. In our study we have characterized the expression of the complete HER-2 receptor, p185HER-2, and a truncated one, with a molecular weight of 95kDa, generated by a proteolytic shedding of the complete form, called p95HER-2. Our results suggested that the expression of this truncated forma, p95HER-2, was significantly more frequent in breast cancer samples of patients with an higher number of nodal metastasis, being its expression more frequent in this tissues that in primary breast tumors. Therefore, p95HER-2 could be a marker or cause of local metastasis, the most important prognostic factor of poor outcome in breast cancer. Our results suggested that an higher p95HER-2 expression level was directly related with a poor outcome and an higher risk of relapse. In concrete, the median disease free survival (DFS) of the patients which samples showed a low p95HER-2 expression was of 139 months whereas DFS of those with breast cancer samples overexpressing p95HER-2 was of 39 months. In fact, 63 % of patients with high p95HER-2 expression tumors suffered a relapse when we considered 5 years DFS. The statistical analysis showed that p95HER-2 was an independent prognostic factor then, its expression could be useful to detect those patients with an higher risk of relapse that could be consequently treated with the optimal preventive treatment. The p95HER-2 activation was also significantly more frequent in breast cancer samples of patients with an higher number of metastatic nodes and more advanced stage. Its phosphorylation was also significantly related with MAPK and Akt activation. In fact, those patients with a simultaneous p95HER-2 and MAPK or p95HER-2 and Akt activation showed a significantly shorter DFS, identifying a patient group with more