RESUMEN La alteración del sistema DDAH-ADMA-NOS podría contribuir en la fisiopatogénesis de las alteraciones vasculares que aparecen en la hipertensión portal asociada o no a una cirrosis. Está bien establecido que pacientes con cirrosis hepática tienen niveles plasmáticos elevados de dimetilarginina asimétrica (ADMA). Una de las posibles causas podría deberse a un fallo en su degradación, es decir, una disminución de la actividad de las DDAHs. Por otro lado, el NO intrahepático está disminuido. El objetivo general del trabajo fue estudiar el papel del ADMA en las alteraciones vasculares que aparecen en los modelos de hipertensión portal y cirrosis. En la presente tesis doctoral se comprueba que el ADMA inhibe la relajación dependiente de endotelio, mediada principalmente por NO en la arteria ilíaca. Sin embargo, la arteria mesentérica el ADMA no altera la relajación dependiente de endotelio. Por tanto, el incremento de los niveles plasmáticos de ADMA en la cirrosis no modificaría la relajación dependiente del endotelio en el lecho esplácnico y contribuiría a la excesiva vasodilatación. Existen variaciones importantes en la expresión de las DDAHs inducidas por la hipertensión portal y cirrosis. La elevada expresión de las DDAHs a nivel esplácnico en la hipertensión portal y en la cirrosis contribuiría a una mayor degradación del ADMA que favorecería la síntesis de NO, que tendría especial repercusión en la liberación basal de NO en el territorio esplácnico. Por ultimo, en el hígado cirrótico hay un incremento en la expresión de DDAH-2, que no se acompaña con una mayor síntesis de NO. Por otra parte, el déficit de NO existente en el hígado cirrótico podría ser debido, al menos en parte, a los bajos niveles hepáticos de L-arginina. __________________________________________________________________________________________________

Nitric oxide (NO) synthesis is modulated by dimethylarginine dimethylaminohydrolase (DDAH) via metabolizing asymmetric dimethylarginine (ADMA), an endogenous NO synthase (NOS) inhibitor. DDAH-ADMA-NOS pathway could play an important role in the physiopathogenesis of vascular alterations observed in isolated portal hypertension or associated with cirrhosis. The aim of the present study was to examine alterations in DDAH/ADMA/NOS pathway and the ADMA role in portal hypertension (PHT) and cirrhosis. One rat model of cirrhosis (bile-duct-ligation ,BDL), one rat model of PHT without cirrhosis (partial portal vein-ligated, PPVL) and sham-operated control rats were studied. To evaluate endothelial function, concentration-effect curves to acetylcholine were determined in vitro using different arteries preincubated with either vehicle or ADMA/L-NAME (NOS inhibitor). In addition, concentration-effect curves of ADMA and L-NAME were studied to observe NO basal release. The mRNA expression of eNOS gene, DDAH-1 gene and DDAH-2 gene were detected by semi-quantitative RT-PCR in differents arteries and liver. Overexpression of both types of DDAHs in splanchnic territory of PHT and BDL rats could metabolize greater ADMA and could contribute to vasodilatation in this territory. We found an increase in the mRNA expression of DDAH-2 gene not associated with elevated levels of NO in the cirrhotic liver. The effects of decreasing NO synthesis are, at least in part, mediated by lower levels of L-arginine intrahepatic.